MAKALAH

ANEMIA MIKROSITIK (PENYAKIT KRONIS)

OLEH

KELOMPOK 3

ALLVRIS LP PO714203222003

ANITA BUNGIN TANDUK PO714203222005

ASMA YULIANI PO714203222006

ASMANIAR PO714203222007

POLITEKNIK KESEHATAN KEMENKES MAKASSAR

ALIH JENJANG TEKNOLOGI LABORATORIUM MEDIS
2022
 KATA PENGANTAR

Puji syukur ke hadirat Tuhan Yang Maha Esa. Atas rahmat dan hidayah-Nya, penulis dapat

menyelesaikan Tugas Makalah yang berjudul "Anemia Mikrositik Penyakit Kronis" dengan tepat waktu.

Makalah disusun untuk memenuhi tugas Mata Kuliah Kapita Selekta Hematologi. Selain itu,

makalah ini bertujuan menambah wawasan mengenai anemia mikrositik bagi bagi para pembaca dan juga

bagi penulis.

Penulis mengucapkan terima kasih kepada Ibu Yaumil Fachni Tandjungbulu, S.ST.,M.Kes selaku

dosen Kapita Selekta Hematologi. Ucapan terima kasih juga disampaikan kepada semua pihak yang telah

membantu diselesaikannya makalah ini.

Penulis menyadari makalah ini masih jauh dari sempurna. Oleh sebab itu, kami mengharapkan

saran dan kritik yang membangun demi kesempurnaan makalah ini.

Makassar, 31 Agustus 2022

Penulis

ii
 DAFTAR ISI
HALAMAN JUDUL...................................................................................................................... i
KATA PENGANTAR.................................................................................................................... ii
DAFTAR ISI.................................................................................................................................. iii
SINGKATAN................................................................................................................................. iv
BAB I PENDAHULUAN
A. Latar Belakang.................................................................................................................. 1
B. Rumusan Masalah............................................................................................................. 2
C. Tujuan................................................................................................................................ 2
BAB II PEMBAHASAN
A. Pentingnya Zat Besi.......................................................................................................... 4
B. Pentingnya Eritropoerin (EPO)......................................................................................... 5
C. Patofisiologi...................................................................................................................... 7
D. Disregulasi Homeostasis Besi........................................................................................... 8
E. Mengurangi Erytropoiesis................................................................................................. 9
F. Pemendekan Masa Hidup Eritrosit.................................................................................... 12
G. Gangguan Respon Eritropoletin........................................................................................ 12
H. Hipoferremia, Kelangsungan Hidup Eritrosit dan Hipoksia............................................. 13
I. Gangguan Poliferasi Sel Progenitor Eritroid..................................................................... 14
J. Evaluasi Laboratorium...................................................................................................... 15
K. Tata Laksana..................................................................................................................... 17
BAB III KESIMPUAN.................................................................................................................. 20
DAFTAR PUSTAKA.................................................................................................................... 21

iii
 SINGKATAN

ACD Anemia of chronic disease

AMPK Adenosine monophosphate-activated kinase
BFU-E Burst-forming unit erythroid
BMP Bone morphogenetic protein
CFU-E Colony-forming unit erythroid
CFU-GEMM Colony-forming unit-granulocyte, erythrocyte, monocyte, megakaryocyte
CKD Chronic kidney disease
COX 2 Cyclo-oxygenase 2
CRP C-reactive protein
DMT-1 Divalent metal transporter 1 EPO Erythropoietin
EPOR Erythropoietin receptor
ERFE Erythroferrone
ESA Erythropoiesis-stimulating agents
ESRD End stage renal disease
FP Ferroportin
GDF Growth differentiation factor
GM-CSF Granulocyte-monocyte colony stimulating factor
Hb Hemoglobin
HLA Human leucocyte antigen
HMBGB1 High mobility group box 1 HMGB High mobility group box
hsCRP High-sensitivity CRP
ID Iron deficiency
IDA Iron-deficiency anemia
IFN IFN
IgG Immunoglobulin G
IL Interleukin
iNOS Inducible nitric oxide synthase
IRE Iron-responsive element
IRE/IRP Iron-responsive element/iron regulatory protein
JAK/STAT JANUS-associated kinase/signal transducer and activator of transcription
LPI Labile plasma iron
LPS Lipopolysaccharides
MAPK Mitogen-activated protein kinases
Mb Myoglobin
mRNA Messenger RNA
NFκB Nuclear factor kappa B
NO Nitrous oxide
NTBI Non-transferrin bound iron
PAF Platelet activating factor
PDGF Platelet-derived growth factor
RA Rheumatoid arthritis
RES Reticuloendothelial system
ROS Reactive oxygen species
s-EPO Serum EPO levels
SLC4A1 Soluble carrier family 4 (anion exchanger) member 1 (Diego blood group)
Smad Small body size/mothers against decapentaplegic
SOCS Suppressor of cytokine signaling
STAT Signal transducer and activator of transcription
TfR Transferrin receptor

iv
TGF-β Transforming growth factor beta
TNF-α Tumor necrosis factor alpha VEGF Vascular endothelial growth factor

v
 BAB I

PENDAHULUAN

A. LATAR BELAKANG
Anemia adalah masalah kesehatan yang penting dalam populasi dunia, yang mempengaruhi
setiap kelompok etnis dan strata sosial. Laboratorium klinis berperan dalam memberikan data klinis
untuk menentukan penyebab dan pengobatan kondisi ini. Secara luas didefinisikan, ketika eritrosit
tidak lagi dapat menyuplai oksigen ke jaringan tubuh, individu menjadi anemia.
Anemia mikrositik adalah suatu kondisi yang digunakan untuk menggambarkan sel darah
merah yang ukurannya lebih kecil dari biasanya. Selain ukurannya yang terlalu kecil, jumlah sel
darah yang beredar juga lebih sedikit dari biasanya. 
Anemia penyakit kronis (Anemia of Chronic disease, ACD) adalah anemia yang paling
umum pada pasien rawat inap diseluruh dunia. ACD merupakan anemia yang sering terjadi pada
pasien dengan infeksi kronis, penyakit autoimun, kanker dan penyakit ginjal kronis (Chronic
Kidney disease, CKD). Sampai saat mekanisme molekuler dan pathogenesis kelainan distribusi
besi pada ACD tidak sepenuhnya diketahui.
Tetapi sekarang jelas bahwa sitokin inflamasi dilepaskan selama infeksi akut atau penyakit
kronis yang dapat mengubah metabolisme besi sistemik dengan menginduksi sintesis hepsidin.
Hepsidin adalah suatu peptide yang diproduksi di hepar dan merupakan regulator penting
homeostasis besi sistemik yang mencegah terjadinya kelebihan besi dengan cara menyebabkan
sekustrasi besi di makrofag dan menurunkan absorpsi besi enteral. Produksinya ditingkatkan oleh
inflamasi dan pemberian besi; dihambat oleh hipoksia, anemia, difesiensi besi, peningkatan
aktifitas eritropoesis dan pemberian ESA. Hepsidin menghambat pengeluaran besi dari sel sel
dengan memblok aktifitas ferroportin. Kelebuhan hepsidin merupakan akar penyebab hypoferremia
dan terlihat eritropoeisis besi terbatas pada ACD.
ACD ini umumnya ringan atau sedang yang disertai rasa lemah dan penurunan berat badan.
Umumnya pada pemeriksaan laboratorium didapatkan nilai Hb berkisar 7-11 g/dl, kadar Fe
menurun disertai TIBC (Total Iron binding capacity) yang rendah, cadangan Fe yang tinggi di
jaringan serta produksi sel darah merah berkurang.

1
 Anemia dapat diklasifikasikan berdasarkan fisiologinya atau morfologinya. Klasifikasi
anemia secara morfologi berdasarkan pada indeks eritrosit, sedangkan klasifikasi secara fisiologis
ditentukan berdasarkan gejala dan respons sumsum tulang. Nilai indeks eritrosit normal untuk
MCV adalah 80-100 fL, MCH 27-31 pg, dan MCHC 32%-36%. Jika terjadi proses mikrositik,
maka sintesis hemoglobin terganggu dan MCV < 80 fL dan MCHC < 32%.
Sel-sel darah merah disebut mikrositik, hipokromik, muncul sebagai eritrosit berukuran kecil dan
terjadi defisiensi hemoglobin. Hasil pemeriksaan laboratorium dapat membantu mengenali proses
anemia mikrositik yang sedang terjadi, menentukan penyebabnya, dan memutuskan manajemen
pengobatan atau terapi. Yang termasuk anemia mikrositik antara lain: anemia defisiensi besi
(ADB), anemia sideroblastik (acquired dan inherited), thalasemia.
Defisiensi besi merupakan penyebab anemia yang paling sering di dunia. Defisiensi
adalah penyebab terpenting dari anemia mikrositik hipokrom. Hal ini disebabkan oleh defek
sintesis hemoglobin. Kekurangan besi terjadi karena tubuh memiliki kemampuan terbatas untuk
absorpsi besi dan seringkali mengalami kehilangan besi berlebihan akibat perdarahan. ACD
dikaitkan dengan prognosis yang buruk dan kualitas hidup yang rendah.

B. RUMUSAN MASALAH
1. Apa yang dimaksud anemia mikrositik (Penyakit Kronis)?
2. Apa saja evaluasi pemeriksaan anemia mikrositik (Penyakit Kronis)?

C. TUJUAN
1. Untuk mengetahui anemia mikrositik penyakit kronis.
2. Untuk mengetahui evaluasi anemia mikrositik kronis.

2
 BAB II
PEMBAHASAN

Anemia penyakit kronis (ACD) juga dikenal sebagai "anemia peradangan kronis" adalah
anemia kedua yang paling umum. ACD sering hadir pada pasien yang dirawat di rumah sakit
dengan prevalensinya sebagai penyebab anemia hanya dilampaui oleh kekurangan zat besi anemia
(IDA) .Mungkin sulit untuk menggambarkan tingkat prevalensi ACD yang sebenarnya yang
mungkin bahkan lebih tinggi karena ACD sering dikacaukan dengan IDA dan hampir selalu
merupakan diagnosis eksklusi. Insiden ACD meningkat seiring bertambahnya usia, mempengaruhi
77% orang tua di mana tidak ada penyebab anemia yang jelas ditemukan, sehingga menunjukkan
etiologi multifaktorial. ACD berkembang pada pasien di mana penyakit mereka saat ini
menimbulkan respons imun / inflamasi aktif yang mengarah pada pengurangan penyerapan zat
besi di berbagai lokasi dan harus jelas dibedakan dari pasien-pasien di mana penyakit mereka
(misalnya, kanker) atau pengobatannya (misalnya, obat sitotoksik) adalah penyebab utama anemia.

ACD terlihat di banyak negara penyakit seperti keganasan, inflam- matory, infeksi kronis, dan
penyakit autoimun, yang mencerminkan multi- plicity dalam jalur patogen yang menyebabkan
keadaan anemia. Tingkat keparahan ACD biasanya anemia ringan hingga sedang pada pasien yang
didiagnosis dengan kondisi penyakit kronis lainnya, yang mungkin tidak selalu murni inflamasi.

Namun, masing-masing faktor individu yang akan dibahas kemudian memainkan beberapa
peran dalam penyebab anemia pada akhirnya. Salah satu bagian dari proses patofisiologis
mencerminkan satu tujuan menyeluruh: menghilangkan sel-sel zat besi yang menyerang, apakah
sel-sel ini adalah sel kanker atau patogen eksternal. Zat besi adalah nutrisi penting untuk proliferasi
sel mamalia serta agen infeksi. Namun, sel darah merahlah yang menjadi pengamat yang tidak
bersalah. Namun,untuk sepenuhnya memahami ACD, efek peradangan pada respons terhadap EPO
harus dipahami juga. Gangguan dalam sekresi dan aksi EPO dan pemendekan umur sel darah
merah juga berperan dalam patogenesis ACD. Terapi utama adalah pengobatan gangguan yang
mendasarinya dan transfusi sel merah pada anemia berat. Pada anemia yang lebih parah (berlarut-
larut) yang menyebabkan penurunan kualitas hidup dan berdampak pada tingkat kematian dan
kelangsungan hidup agen stimulasi eritropoeisis rekombinan (ESA) digunakan.

3
A. PENTINGNYA ZAT BESI

Hemoglobisasi sel darah merah yang memadai, proses yang membutuhkan zat besi, sangat
penting untuk eritropoiesis normal. Total zat besi tubuh adalah 50 mg/kg berat badan, atau kira-kira
3500 mg untuk pria 70 kg. Enam puluh lima persen zat besi ini didistribusikan dalam sel darah
merah sebagai hemoglobin (Hb); 10% sebagai mioglobin (Mb), sitokrom, dan enzim; dan sisanya
di RES, hati, dan sumsum tulang. Untuk memenuhi kebutuhan harian memproduksi 300 miliar
eritrosit baru, membedakan eritroblas membutuhkan sekitar 20-30 mg/d zat besi, yang sebagian
besar diperoleh dari melekatnya sel darah merah senesen (RBC) oleh makrofag fagositosis dari
fagositosis sistem reticu- loendothelial (RES). Heme dari sel-sel ini dimetabolisme oleh heme

oxygenase, dan Fe2+ yang dilepaskan diserap oleh feritin.

Hanya 10% dari asupan zat besi diet 15-20 mg/dL hadir sebagai senyawa heme yang relatif
tersedia secara hayati , yang mudah diserap ke dalam enterosit dan terdegradasi oleh heme

oxygenase untuk melepaskan Fe2+. Zat besi non-heme yang tersisa ada dalam keadaan Fe 3+ yang

relatif tidak tersedia dan harus direduksi menjadi Fe2+ oleh ferrireductase dalam
hubungannya dengan asam askorbat; besi kemudian diangkut ke dalam enterosit oleh transporter
logam divalen (DMT)-1.
Zat besi sitosolik, baik yang ada dalam enterosit duodenum, makrofag, atau hepatosit,

bergerak ke transferin yang bersirkulasi melalui eksportir, ferroportin (FP)-1, di mana Fe 2+

dioksidasi menjadi Fe3+, dan terikat pada transferin plasma. Untuk menyediakan zat besi yang
cukup untuk produksi retikulosit, besi yang terikat transferin harus didaur ulang 6-7 kali sehari. Zat
besi memasuki eritroblast ketika dua molekul transferin mengikat TfR-1, yang kemudian
mengalami endositosis menjadi siderosome berlapis clathrin. Siderosome diasamkan, melepaskan

Fe3+ yang sekali lagi direduksi menjadi Fe2+ oleh ferrireductase dan diekspor ke sitoplasma
melalui DMT-1. Kompleks apotransferrin:TfR-1 didaur ulang ke membran sel dan dilepaskan ke
dalam sirkulasi. Sementara itu, besi sitosolik memasuki mitokondria, di mana ferrochelatase
mengkatalisasi penyisipannya ke dalam protoporphyrin IX untuk membentuk heme, komponen
penting dari Hb.
Dua model homeostasis besi telah dijelaskan. Satu model mendalilkan bahwa zat besi
plasma dirasakan oleh enterosit ruang bawah duodenum melalui TfR. Ketika zat besi langka, besi

4
 sitosolik rendah menginduksi transkripsi TfR-1, DMT-1, dan FP-1 mRNA, yang semuanya
merangsang penyerapan zat besi. Model peraturan kedua yang kompatibel mengusulkan bahwa
penyerapan zat besi diregulasi oleh hepcidin, poli-peptida 25-AA yang diproduksi oleh hepatosit
ketika zat besi berlimpah. Hepcidin berikatan dengan FP-1 pada enterosit, makrofag, dan hepatosit
itu sendiri, mempromosikan fosforilasi tirosin yang dimediasi JAK-2, internalisasi, dan degradasi
FP-1; dengan demikian, hepcidin menghambat baik effluks zat besi dari duodenum ke dalam
plasma serta mobilisasi zat besi dari RES. Ekspresi hepcidin sendiri adalah regulated pada titik-
titik kritis dalam loop homeostatik. Secara khusus, transkripsi hepcidin dihambat oleh HIF
selama hipoksia jaringan, oleh hemojuvelin larut selama zat besi kekurangan, dan oleh EPO, GDF-
15, dan gastrulasi bengkok (TWSG-1) selama pematangan erit- roblast. Sebaliknya, transkripsi
hepcidin dirangsang oleh produksi protein morfogenetik tulang (BMP) yang dimediasi zat besi,
lipopolisakarida (LPS), dan IL-6 dalam keadaan peradangan sistemik.
Singkatnya, metabolisme zat besi diimbangi oleh dua sistem pengaturan. Satu func- tions
secara sistemik dan bergantung pada hormon hepcidin dan eksportir besi ferro- portin. Yang lain
sebagian besar mengontrol metabolisme zat besi seluler melalui protein pengatur zat besi yang
mengikat unsur-unsur responsif zat besi dalam RNA pembawa pesan yang diatur.
Untuk mengoptimalkan pengiriman zat besi ke sel, kedua sistem harus "tango" bersama-
sama secara terkoordinasi, sementara pada saat yang sama menghindari defisit atau kelebihan zat
besi. Pengaturan zat besi yang ketat diperlukan karena zat besi sangat beracun dan manusia
hanya dapat mengeluarkan sejumlah kecil melalui keringat, kulit dan slough-ing enterosit, dan
kehilangan darah tinja dan menstruasi.

B. PENTINGNYA ERITROPOETIN (EPO)

Komponen penting lainnya untuk produksi sel darah merah adalah efek hormon EPO. Pada
orang dewasa, 90% dari EPO yang diproduksi sebagai respons terhadap anemia berasal dari ginjal,
khususnya dari populasi fibroblas peritubular interstitial dengan morfologi seperti neuron (perisit) di
korteks dalam dan medula luar . Pada orang dewasa, populasi fibroblas peritubular interstitial di
korteks dalam dan medula luar daerah cenderung sangat rentan terhadap hipoksia. Ekspresi EPO
pada jenis sel lain biasanya ditekan oleh faktor transkripsi yang mengikat urutan tetranukleotida G-
A-T-A di wilayah promotor inti gen (faktor transkripsi GATA). Hipoksia ringan, alih-alih
meningkatkan transkripsi EPO mRNA dalam setiap sel, sebenarnya merangsang perekrutan cepat

5
dari kelompok sel yang sebelumnya tenang di dalam ginjal, yang masing-masing kemudian
menghasilkan EPO pada tingkat tetap . Hipoksia sedang, bagaimanapun, memicu produksi EPO
tambahan oleh hati, terutama dari hepatosit di dekat vena sentral dan, pada tingkat yang lebih
rendah.
Produksi RBC (erythropoiesis) terjadi di sumsum tulang. Ini dimulai dengan diferensiasi
independen EPO dari sel induk hematopoietik multipoten menjadi koloni multipotensial yang
mengandung sel eritrotrosit, megakariosit, granulosit neutrofilik dan eosinofilik, dan monosit-
makrofag (CFU-GEMM). Beberapa koloni ini pada gilirannya berkembang menjadi unit pembentuk
ledakan-eritroid (BFU-E). BFU-E adalah jenis sel pertama dalam garis keturunan eritroid yang
mengekspresikan reseptor EPO- (EPO-R), dan EPO diperlukan untuk kelangsungan hidup dan
proliferasi berikutnya menjadi beberapa unit pembentuk koloni-eritroid (CFU-E), sebuah proses
yang membutuhkan 10-13 hari. Dari semua prekursor eritroid, CFU-E memiliki kerapatan membran
EPO-R tertinggi dan juga mengekspresikan TfR dan GATA-1. Dihadapan EPO, GATA-1
mempromosikan transkripsi protein anti-apoptosis yang memungkinkan CFU-E berkembang biak.
Sebaliknya, dengan tidak adanya EPO, caspas pro-apoptosis diaktifkan, dan CFU-E mati. Jika CFU-
E bertahan, pertama-tama ia berdiferensiasi menjadi proerythroblast, yang sekali lagi membutuhkan
paparan EPO untuk menghindari apoptosis.
Proerythroblast memiliki nukleus besar dan mengekspresikan banyak molekul adhesi
membran. Selama pematangan, nukleus mengembun dan banyak dari molekul adhe- sion ini hilang.
Jadi dalam periode panjang hampir 2 minggu di mana sel induk berdiferensiasi dan berkembang
biak menjadi eritroblas, EPO adalah pendorong biologis utama untuk membuat sel yang cukup dan
sinyal yang bergantung pada EPO yang berbeda digunakan saat sel membelah, membedakan, dan
menghindari apoptosis. Sangat sedikit Hb yang benar-benar ada di dalam salah satu sel ini.
Diferensiasi eritroid terminal terjadi ketika eritroblas berkembang melalui tahap normoblast
basofilik, polikromatik, dan ortokromatik. Tiga puluh dua sel anak muncul dari setiap eritroblas dan
akhirnya menjadi retikulosit. Selama urutan ini, sel dengan cepat memperoleh Hb dan berbagai
protein yang meningkatkan elastisitas dan stabilitas membran. Normoblast ortokromatik
mengekstrusi nuknotik pyknotic-nya, yang dicerna oleh makrofag, dan setelah 2-3 hari menjadi
retikulosit. Retikulosit multi-lobus yang dienukleasi ini diubah menjadi eritrosit bikonkaf selama 2-3
hari ke depan, awalnya di sumsum tulang dan kemudian dalam sirkulasi. Pada tahap eritroblas, sel-
sel mengirim sinyal, eritrofer- rone, ke hati untuk menekan hepcidin, sehingga memungkinkan zat

6
 besi diserap dari usus dan dilepaskan dari simpanan makrofag untuk dimasukkan ke dalam heme
dalam RBC devel- oping.
Meskipun proses patofisiologis yang beroperasi di ACD masih dipahami secara incom-
pletely, mereka dianggap dimediasi melalui tindakan berbagai sitokin terutama faktor nekrosis tumor
(TNF), interleukin (IL)-1 dan −6, dan interferon (IFN). Sitokin ini, serta protein fase akut, hepcidin
yang dilepaskan oleh hati, menghambat pelepasan zat besi dari makrofag sumsum untuk incorpo-
ransum ke dalam heme oleh tahap pasca eritroblas eritropoiesis. Sitokin juga secara langsung
menginduksi modulasi terjemahan/transkripsi gen yang terlibat dalam homeostasis besi, baik secara
langsung atau melalui produksi radikal labil.
Diagnosis ACD membutuhkan pengetahuan yang baik tentang proses yang mempengaruhi
produksi molekul-molekul kunci dan tentu saja interpretasi dari hasil parameter status zat besi yang
beredar serta uji feritin dan hepcidin. Langkah yang tepat dalam diagnosis ACD adalah
membedakan ACD dengan anemia defisiensi besi . Diagnosis ACD tidak cukup untuk anemia yang
diamati pada semua pasien yang sakit kronis , karena godaan untuk melabeli semua pasien sakit di
mana penyebab anemia yang pasti tidak dapat dilihat sebagai ACD. Upaya yang rajin harus
dilakukan untuk mengungkap penyebab anemia yang mendasarinya pada semua pasien serta untuk
menyingkirkan kekurangan zat besi. Oleh karena itu, keberhasilan pengelolaan kedua kondisi
tersebut bergantung pada pembuatan diagnosis yang benar, karena masing-masing akan memerlukan
protokol perawatan yang berbeda . Selain mengobati kondisi yang mendasarinya, menargetkan jalur
inflamasi lainnya mungkin bermanfaat untuk mencapai resolusi anemia yang cepat.

C. PATOFISIOLOGI
APK disebabkan oleh terganggunya fungsi sel darah merah akibat ketidakmampuan
penggunaan besi dengan efisien. Selain itu, tu- buh juga tidak mampu merespon eritropoietin (EPO)
secara normal. EPO adalah hormon yang disekresikan oleh ginjal untuk menstimulasi pem-
bentukkan sel darah merah oleh sumsum tulang. Seiring berjalannya waktu, kejadian ini menye-
babkan jumlah sel darah merah lebih rendah dari nilai normalnya.
Respon sistem imun dalam tubuh ter- hadap infeksi/inflamasi adalah mengeluarkan sitokin.
Sitokin membantu memulihkan tubuh dan memberikan pertahanan melawan infeksi. Sitokin yang
dihasilkan dari proses infeksi/infla- masi tersebut memicu terjadinya perubahan pola distribusi besi.3
Namun, sitokin juga dapat meng- ganggu kemampuan penyerapan dan penggunaan besi oleh sel

7
darah merah. Inflmamatory Bowel Disease (IBD), termasuk penyakit Chron, juga dapat
menyebabkan hipoferemia karena ganggu- an penyerapan besi dan perdarahan pada saluran cerna.
Pada penyakit keganasan (kanker) juga terjadi seperti pada keadaan infeksi dimana adan- ya
pengeluaran sitokin pro-inflamasi (IL-1, IL-6, Tumor Necrosis Factor alpha (TNF-α)). Anemia juga
dapat diperburuk dengan adanya invasi sel- sel kanker ke sumsum tulang atau akibat terapi kanker
(baik kemoterapi atau radioterapi).
Inflamasi yang disebabkan oleh infeksi, penyakit autoimun, dan kanker menstimula- si
pembentukan sitokin seperti interferon, IL-1, IL-6, serta sitokin lainnya yang terbukti dapat
memicu terjadinya peningkatan produksi hepsi- din. Hepsidin ini dapat mengurangi fungsi dari
ferroportin pada enterosit dan makrofag duode- num sehingga mengganggu penyerapan besi dari
duodenum dan menyebabkan besi sulit dilepas dari sistem retikuloendotelial sehingga terjadi
defisiensi besi relatif.

Tabel 1. Penyebab Anemia Penyakit Kronis

Prevalensi (%)
Penyakit penyerta

Infeksi kronis 18-95

• Infeksi virus (termasuk HIV)

• Bakteri

• Parasit

• Jamur

Penyakit Keganasan 30-77

• Hematologi

• Tumor solid

Autoimun 8-71

• Artritis rematoid

• Lupus eritematosus sistemik dan penyakit jaringan penyambung lainnya

• Vaskulitis

• Sarkoidosis

Rejeksi kronis setelah transplantasi organ solid 8-70

Penyakit ginjal kronis dan inflamasi kronis 23-50

8
D. DISREGULASI HOMEOSTASIS BESI

Saat proses awal inflamasi, terjadi induk- si fase akut oleh makrofag sehingga melepaskan sitokin
inflamasi berupa TNF-α, IL-1, IL- 6 dan IL-8. IL-1 menyebabkan absorbsi besi berkurang karena menekan
eritropoiesis. Selain itu, IL-1 juga berfungsi mengaktifkan sel monosit dan makrofag yang meningkatkan
ambilan se- rum besi. Adanya TNF-α yang juga berasal dari makrofag yang memberikan dampak sama yaitu
menekan eritropoiesis melalui penghambatan er- itropoietin. IL-6 menyebabkan hipoferemia den- gan
menghambat pembebasan cadangan besi jaringan ke dalam darah dan memicu pengeluaran hepsidin pada
hati yang menghambat penyerapan besi di duodenum.

E. MENGURANGI ERYTROPOIESIS
Sama pentingnya dengan pembatasan zat besi dalam asal-usul ACD, mekanisme lain
contrib- ute juga karena anemia peradangan biasanya normositik dan normokromik, sementara
penyakit yang berhubungan dengan ekspresi berlebihan hepcidin, sendirian, seringkali bersifat
mikro-sittik dan hipokromik. Perbedaan parameter eritrosit ini menunjukkan bahwa anemia di
banyak keadaan inflamasi tidak sepenuhnya dijelaskan oleh penyerapan zat besi yang dimediasi
hepcidin. Studi menunjukkan bahwa anemia kronis yang terkait dengan inflam- mation dapat
memperoleh manfaat dari intervensi yang melindungi jumlah eritrosit pro- duced selain intervensi
anti-hepcidin yang bertujuan untuk meningkatkan ketersediaan zat besi.
Pembentukan sel darah merah dihambat oleh beberapa sitokin termasuk IFN-γ, transforming
growth factor (TGF-β), dan TNF-α. Aksi TGF-β dan TNF-α dimediasi melalui jalur p38 mitogen-
activated protein kinase (MAPK), sedangkan IFN-γ bertindak melalui jalur Janus-associated kinase
(JAK/STAT). Aktivasi jalur ini mengarah pada produksi faktor intraseluler yang meningkatkan
apoptosis akhirnya mengakibatkan myelosuppression. Sitokin lain yang mempengaruhi devel-
opment sel merah termasuk IL-1 dan IL-6.
IFN-γ menekan perkembangan sel darah merah, IFN-γ menginduksi apoptosis pada
prekursor eritroid dengan meningkatkan produksi oksida nitrat dan produksi mRNA sintase oksida
nitrat yang dapat diinduksi. IFN-γ, dan pada tingkat yang lebih rendah IFN-α dan β, telah diamati
untuk menginduksi apoptosis dari erythroid burst-forming (BFU-E) dan unit pembentuk koloni
(CFU-E). Tindakan ini dimediasi sebagian melalui aksi ceramide dan karena pengurangan reseptor
EPO dalam sel eritroid prekursor. Modal lain dari tindakan IFN termasuk pengurangan kuantitas
dan aktivitas EPO serta berkurangnya ekspresi faktor pertumbuhan lainnya seperti faktor sel punca.

9
 Dalam model eksperimental ACD, anemia dikaitkan dengan pengurangan 50% dalam
diferensiasi sel EPO-R+ yang dirangsang EPO (pra eritroblast) menjadi ledakan eritro-. Penekanan
ini membutuhkan sel aksesori, termasuk sel penyaji antigen, yang mengaktifkan sel lain untuk
menghasilkan sitokin pro-inflamasi. Netralisasi in vitro IFN-γ, tetapi tidak IL-12, TNF-α, IFN-α,
IL-1α, atau IL-1β, dibatalkan penekanan eritropooietik yang disebabkan oleh peradangan. Anemia
yang diamati juga dikaitkan dengan penurunan kelangsungan hidup RBC in vivo, seperti yang
ditunjukkan oleh omset tujuh hingga delapan kali lipat lebih tinggi dari RBC biotinilasi
dibandingkan dengan yang mengendalikan ani- mals. In vivo IFN-γ netralisasi mengkonfirmasi
bahwa IFN-γ berkontribusi pada penekanan erythropoi- etic tetapi tidak untuk mengurangi
kelangsungan hidup RBC. Dalam model anemia yang sama sekali berbeda, malaria tahap darah akut,
peran untuk IFN-γ dan IL-4 ditemukan dalam penekanan eritropooietik yang diinduksi STAT6.
Peran untuk IFN-γ telah diusulkan dalam sindrom aktivasi makrofag (MAS), sindrom badai
sitokin yang menghancurkan yang mempersulit banyak penyakit radang, ditandai dengan demam,
pansitopenia, dan peradangan sistemik. Model Murine dari MAS menunjukkan bahwa IFN-γ
adalah stimulus pendorong untuk hemophagocyto- sis dan imunopatologi. Sebuah studi menyelidiki
kontributor inflamasi terhadap model murine mas fulminan yang diinduksi toll-like receptor 9
(TLR-9)-induced yang diproduksi oleh antibodi pemblokir reseptor IL-10 dan agonis TLR-9. IFN-γ-
knockout mice devel- oped immunopathology and hemophagocytosis sebanding dengan yang
terlihat pada tikus tipe liar. Hasil ini menunjukkan bahwa mas fulminan dan hemophagocytosis
dapat muncul secara independen dari IFN-γ, IL-12, atau IFN tipe I IFN dan bahwa diserythropoiesis
yang dimediasi IFN-γ, bukan hemophagocytosis, adalah penyebab dominan anemia dalam model
MAS ini.
Tingkat α TNF sering meningkat di ACD. Pada rheumatoid arthritis (RA), sitokin inflamasi-
matory, terutama TNF-α, IL-1, dan IL-6, dianggap berkontribusi pada patogenesis ACD. Peran
TNF-γ diperiksa secara in vivo menggunakan antibodi monoklonal chimeric untuk memblokir
aksinya. Pada pasien RA dengan ACD, pemberian antibodi pemblokiran menyebabkan
peningkatan kadar Hb yang bergantung pada dosis dibandingkan dengan plasebo dan perubahan ini
disertai dengan pengurangan kadar EPO dan IL-6, mendukung peran TNF-α dalam penyebab ACD.
TNF-α tampaknya bertindak langsung pada prekursor sel merah sumsum tulang daripada pada
penekanan produksi EPO. Selain tingkat sistemik, pada pasien dengan ACD, peningkatan produksi
sitokin lokal termasuk TNF-α oleh limfosit-T sumsum juga dapat terjadi.

10
 IL-6 adalah salah satu sitokin yang lebih penting yang memediasi patogenesis ACD. Ini
adalah inhibitor ampuh TNF-α dan menginduksi transkripsi feritin yang mengarah pada peningkatan
retensi dan penyimpanan zat besi dalam sys- tem reticuloendothelial. Seperti yang dinyatakan
sebelumnya, IL-6 menghambat eritropoiesis melalui penghambatan penyerapan dan penyerapan zat
besi.Serum IL-6 meningkat dalam ACD dan berkorelasi baik dengan parameter aktivitas penyakit
seperti laju sedimentasi eritrosit dan protein C-reaktif (CRP). Studi sebelumnya pada spesies hewan
yang sakit kronis, bagaimanapun, telah menyarankan adanya jalur lain dari induksi anemia di mana
penekanan elevasi TNF tidak mencegah terjadinya anemia, dan bahwa jalur IL-6 untuk anemia
tidak bergantung pada hepcidin, sehingga menunjukkan- baik penghambatan langsung eritropoiesis
atau keberadaan jalur lain yang belum estab- lished. Pada pasien dengan RA, pertumbuhan
pertumbuhan koloni eritroid unit pembentuk ledakan eritroblas (BFU-E) terganggu pada mereka
yang memiliki ACD tetapi tidak dalam kontrol RA non-anemia. Selain itu, penelitian menunjukkan
bahwa produksi lokal sitokin pro-inflamasi di sumsum tulang, tidak hanya mengedarkan IL-6 dan
TNF-α dapat dikaitkan dengan pengembangan ACD di RA. IL-6 down- mengatur ekspresi gen
SLC4a1 pada prekursor eritroid akhir, dan dengan demikian mengurangi sintesis Hb. Ini juga
mengurangi massa mitokondria dan func- tion dalam nenek moyang eritroid yang sedang
berkembang.
Pasien yang selamat dari sepsis mengalami anemia persisten tetapi mekanisme molekuler-
nisms tidak diketahui sampai saat ini. Peran protein nuklir di mana-mana, kelompok mobilitas tinggi
kotak 1 (HMGB1), yang dilepaskan oleh makrofag / monosit yang diaktifkan, dan berfungsi sebagai
mediator sepsis yang terlambat telah mendapat perhatian baru-baru ini. Tingkat HMGB1 yang
beredar meningkat secara tertunda (setelah 16-32 jam) pada hewan septik. Pemberian HMGB1
rekombinan untuk tikus rekapitulasi banyak tanda-tanda klinis sepsis, termasuk demam, gangguan
fungsi penghalang usus, cedera paru-paru, dan kegagalan beberapa organ yang mematikan.
Pemberian anti-HMGB1 anti-tubuh atau inhibitor (misalnya, etil piruvat, nikotin, stearoyl
lysophosphatidylcho- line, dan herbal Cina seperti Angelica sinensis) melindungi tikus terhadap
endotoksemia yang mematikan, dan menyelamatkan tikus dari sepsis eksperimental yang mematikan
bahkan ketika dosis pertama diberikan 24 jam setelah timbulnya sepsis. Pada tikus yang selamat dari
sepsis gram negatif polimikroba, anemia hipokromik, mikrositik dengan reticulocytosis devel- ops.
Sumsum tulang penyintas sepsis mengakumulasi eritroblas polikromatilikat dan ortokromatik. TNF-

11
 α dan IL-6 yang beredar meningkat selama 5 hari setelah timbulnya sepsis, dan kadar HMGB1
serum meningkat dari hari ke-7 hingga setidaknya hari ke-28. Pemberian HMGB1 rekombinan
pada tikus sehat menghasilkan anemia yang diaeliorasi dengan pemberian antibodi monoklonal
anti-HMGB1 setelah timbulnya sepsis (hematokrit 48,5 ± 9,0% vs 37,4 ± 6,1%, p < 0,01, Hb 14,0 ±
1,7 g/dL vs. 11,7 ± 1,2 g/dL, p < 0,01). Bersama-sama, hasil ini menunjukkan bahwa HMGB1
memediasi anemia dengan mengganggu eritropoiesis, menunjukkan strategi terapi potensial untuk
anemia pada sepsis.
Produksi Activin B oleh sel-sel hati meningkat secara nyata selama inflamma- tion. Activin
B berikatan dengan reseptor protein morfogenetik tulang (BMP) tipe 1; aktivasi reseptor yang
bekerja melalui protein transmembran Smad dan JAK-STAT untuk menyebabkan upregulasi
ekspresi hepcidin.
Baik IL-6 dan ekspresi hepcidin hati telah ditemukan meningkat secara signifikan dalam
berbagai keganasan. Dengan demikian penyerapan zat besi dari hepcidin, yang menghambat ekspor
zat besi dari enterosit, hepatosit, dan makrofag sumsum, merupakan komponen penting dalam
anemia yang terkait dengan kanker.

F. PEMENDEKAN MASA HIDUP ERITROSIT

Pemendekan masa hidup eritrosit terjadi karena aktivasi makrofag yang memfagositosis eritrosit
lebih dini. Sitokin berlebih pada anemia penyakit kronis menyebabkan sekuestrasi mak- rofag, peningkatan
fagositosis makrofag, dan filter limpa menjadi kurang toleran terhadap ker- usakan minor eritrosit. Hal ini
ditandai dengan ditemukannya retikulosit dalam jumlah besar. Keterlibatan faktor ekstrinsik seperti toksin
bak- teri dan agen farmakologi belum diketahui.

G. GANGGUAN RESPON ERITROPOIETIN

Resistensi respon eritropoietin sering di- jumpai pada pasien dengan kadar eritropoietin yang tinggi
dan pada kadar hemoglobin yang rendah. Penurunan produksi eritropoietin dise- babkan oleh efek inhibisi
sitokin inflamasi seperti TNF-α dan IL-1 yang diperantarai oleh GATA-1 pada promoter eritropoietin.9
Eritropoetin memi- liki peran tidak langsung terhadap homeostasis besi. Penelitian menunjukkan bahwa
Hypoxia In- ducable Factor (HIF) - 1α, suatu faktor transkrip- si heterodimer yang juga memperantarai
tingkat ekspresi eritropoietin, berkontribusi mengham- bat produksi hepsidin. HIF-1α diduga menekan
ekspresi hepsidin secara tidak langsung dengan menurunkan induksi hepsidin termediasi Bone
Morphogenetic Protein (BMP) dan/atau induk- si hepsidin termediasi hemokromatosis (HFE)/

12
 Transferrin Receptor 2 (TFR2).

Gambar 1. Regulasi hepsidin

H. HIPOFERREMIA, KELANGSUNGAN HIDUP ERITROSIT DAN HIPOKSIA

IFN-γ dan LPS bakteri mengatur ekspresi DMT-1 dengan cara yang bergantung pada dosis,
sehingga meningkatkan penyerapan zat besi yang tidak terikat ke dalam enterosit dan
monosit/makrofag. Dalam monosit, retensi zat besi terjadi sebagai ekspres- sion ferroportin
mRNA diregulasi oleh hepcidin. Pada pasien yang sakit kronis, tingkat yang lebih tinggi dari
TNF-α dan IL-6 berkorelasi dengan kadar zat besi serum yang lebih rendah, sehingga
menciptakan suasana hipoferremia yang berlaku. Pada saat yang sama bahwa zat besi terbatas
untuk sintesis Hb dalam prekursor eritrosit, laju eritrofagosi- tosis meningkat. Yang terakhir adalah
proses yang dirancang untuk menghilangkan sel-sel merah yang senescent dan rusak dalam situasi
normal; pada kerusakan sel ACD disebabkan oleh sitokin, endo- racun dan spesies oksigen reaktif.
Beberapa percobaan pada hewan telah mengungkapkan bahwa dosis sublethal TNF-α dapat

13
 menyebabkan fagositosis eritrosit oleh makrofag. TNF-α dengan cepat prima monosit manusia
untuk meningkatkan pelepasan O-(2) dan eritro- fagositosis dan menunjukkan bahwa TNF-α
mengaktifkan monosit melalui mekanisme autokrin atau parakrin di lokasi inflamasi sejauh TNF-α
terutama diproduksi oleh monosit /makrofag yang diaktifkan.

Sel darah merah (RBC) sering memiliki kelangsungan hidup sirkulasi pendek dalam kondisi
inflamasi, terutama pada mereka yang menggunakan HD sejak kehilangan darah yang sedang
berlangsung di sirkuit dialisis memperhitungkan hilangnya tahunan sekitar 5-6 L darah pada
hematokrit 33%. Fluktuasi kadar EPO dari ESA eksogen berkontribusi pada umur RBC yang
diperpendek karena penurunan tingkat EPO memicu destruk- tion preferensial dari RBC yang
baru dibentuk, sebuah proses yang disebut neocytolysis. RBC hipokromik rentan terhadap
pergantian yang lebih cepat dalam semua bentuk IDA karena deficiency besi meningkatkan
paparan molekul pensinyalan fagositosis phosphatidylser- ine, hilangnya deformabilitas, dan
peningkatan stres oksidatif. Selain itu, IFN-γ lebih lanjut mendorong perkembangan anemia dengan
menghambat tidak hanya pertumbuhan koloni eritroid, tetapi juga memperpendek umur eritrosit
melalui peningkatan pergantian limpa.
Mekanisme lain untuk mengurangi kelangsungan hidup RBC melibatkan efek hipoksia per
se. Hipoksia menyebabkan peningkatan transkripsi hepcidin mRNA. Process ini diperkirakan
dimediasi melalui platelet-derived growth factor (PDGF.
Selanjutnya, produksi radikal oksigen bebas dalam peradangan menyebabkan pelepasan
sitokin pro-inflamasi seperti yang dibahas sebelumnya yang mengarah pada peningkatan hepcidin.
Sitokin pro-inflamasi lainnya seperti IFN-gamma menyebabkan peningkatan ekspresi mRNA
oksida nitrat yang dapat diinduksi dan produksi selanjutnya. Ini dalam hubungannya dengan
produksi superoksida dalam peradangan dapat menyebabkan pembalikan efek hipoksia pada
produksi hepcidin. Ini menginduksi oksida nitrat- dimediasi apoptosis prekursor sel darah merah
dan dengan demikian memperburuk anemia.

I. GANGGUAN PROLIFERASI SEL PROGENITOR ERITROID

Kegagalan proliferasi sel progenitor eritroid terutama diakibatkan oleh efek inhibisi In- terferon-γ
(IFN-γ). IFN-γ berhubungan langsung dengan beratnya anemia. Kadar TNF-α yang dihasilkan oleh
makrofag aktif akan menekan eritropoiesis pada pembentukan Burst Forming Unit-Erythroid (BFU-E)
dan Colony Forming Unit- Erythroid (CFU-E). IL-1 akan menekan CFU-E pada kultur sumsum tulang

14
 manusia. Se- lain itu, sitokin seperti Nitric Oxide (NO) yang diproduksi oleh makrofag bersifat toksik
terhadap sel progenitor.

J. EVALUASI LABORATORIUM

1. Status Besi
Beberapa pemeriksaan laboratorium yang dapat dilakukan untuk pemeriksaan anemia
dapat dilihat pada tabel 2. Anemia pada penyakit kronis merupakan anemia normositik
normokrom yang harus dibedakan dari anemia defisiensi besi (Tabel 3).
Tabel 2. Indikator Pemeriksaan untuk Anemia

Storage Pool Plasma Pool Red Blood Cell Pool

Pewarnaan Besi Serum Besi TIBC Reseptor transferrin
Serum Ferritin Saturasi transferrin Protoporfirin
MCV, MCH, MCHC
Luas distribusi eritrosit Hemoglobin, Hematokrit

Tabel 3. Perbandingan Data Laboratorium Anemia Penyakit Kronis dan Anemia Defisiensi Besi

Anemia Penyakit Kronis Anemia Defisiensi Besi Kombinasi

Hemoglobin ± 9 g/dl Bervariasi Bervariasi

MCV dan MCH Normal/ rendah Selalu rendah Selalu rendah
Serum besi Rendah Rendah Rendah
KIBT/TIBC Normal/ rendah Selalu tinggi Bervariasi
Ferritin >25 atau sering >59 <12 Sering <12
Besi sumsum tulang Normal/ tinggi Kosong Kosong
Sideroblas Kurang Sangat kurang Sangat kurang
Respon besi Tak ada Baik Sebagian
Reseptor transferin Meningkat Meningkat Meningkat
KIBT: Kapasitas Ikat Besi Total.

2. Morfologi Apusan Darah

Meskipun morfologi sel merah awal menunjukkan gambaran normokromik dan

normositik, seiring waktu ini berkembang menjadi yang hipokromik dan mikrositik. Tingkat

15
 keparahan anemia pada ACD biasanya sedang dengan Hb biasanya 8-11 g/dL, jarang
menurun menjadi Hb kurang dari 7 g/dL. Pada pasien dengan dugaan ACD ini, penyebab
lain dari kehilangan atau penghancuran darah exter- nal harus dicari. Jumlah retikulosit
(atau lebih baik lagi indeks retikulosit) biasanya berkurang dalam ACD serta dalam IDA.
Apusan darah dapat memberikan informasi tentang penyebab acd yang mendasarinya;
trombositosis dalam kasus perdarahan kronis, butiran toksik pada neutrofil pada sepsis berat,
neutrofil hiper-tersegmentasi dalam defisiensi nutrisi campuran atau folat/Vitamin B 12 defi-
ciency yang ditemukan dalam kondisi ganas.

3. Serum besi dan saturasi transferrin

Konsentrasi serum besi dan saturasi trans- ferrin yang menurun menunjukkan defisiensi besi
absolut pada anemia defisiensi besi sedangkan hipoferemia karena retensi pada sistem retikulo-
endotelial ditemukan pada anemia defisiensi besi relatif. Pada anemia penyakit kronis, penurunan
saturasi transferrin disebabkan karena penurunan serum besi sedangkan pada anemia defisiensi besi
disebabkan karena konsentrasi transporter transferrin meningkat.

4. Pengukuran kadar besi sumsum tulang

Pemeriksaan cadangan besi sumsum tulang merupakan standar baku untuk membeda- kan
anemia defisiensi besi dengan anemia pen- yakit kronis. Pada anemia defisiensi besi, cadan- gan
besi akan sangat berkurang berbeda dengan anemia penyakit kronis yang meningkat. Teknik
pemeriksaan ini jarang dilakukan dalam praktek sehari-hari karena bersifat invasif.

5. Ferritin
Ferritin merupakan cadangan besi dalam jaringan. Pemeriksaaan kadar serum ferritin rutin
dilakukan untuk menentukan diagnosis defisiensi besi karena pemeriksaan ini merupakan indika-
tor paling dini pada keadaan bila cadangan besi menurun. Akan tetapi, pada keadaan inflamasi
atau infeksi, kadarnya dapat meningkat sehingga dapat menggangu interpretasi keadaan
sesungguhnya.

6. Reseptor transferrin
Reseptor ini diekspresikan pada permu-kaan sel yang memerlukan besi dan bertindak
sebagai molekul pembawa besi. Reseptor ini merupakan parameter untuk mengukur kegiatan

16
 eritropoiesis.
7. Indeks sTfR-F(LogFeritin/Reseptor- Transferin)
Ferritin menggambarkan cadangan besi dalam jaringan sedangkan reseptor transferring
menggambarkan bagian fungsional besi. Per- hitungan rasio kadar feritin dan reseptor trans- ferin
yang dihitung dengan menggunakan indeks Soluble transferrin receptor-ferritin (sTfR-F) dapat
dipertimbangkan sebagai salah satu metode untuk membedakan anemia defisiensi besi dan
anemia penyakit kronis.18 Penelitian menunjuk- kan perbedaan bermakna dan peningkatan sensi-
tivitas dan spesivitas dalam diagnosis defisiensi zat besi. Nilai rujukan rata-rata untuk indeks sT-
fR-F adalah 0,5–1,2 mg/dL untuk laki-laki dan 0,5–1,8 mg/dLuntuk perempuan.

8. Eritropoietin
Pengukuran level eritropoietin hanya ber- guna untuk pasien anemia dengan level
hemoglo- bin <10g/dL. Pengukuran level eritropoietin ini digunakan untuk mengetahui respon
dari tata lak- sana anemia menggunakan agen eritropoietin.

K. TATA LAKSANA
Anemia penyakit kronis biasanya mer- upakan komplikasi dari suatu penyakit kronis. Tujuan
dari tata laksana APK adalah memper- baiki penyakit kronis yang mendasarinya. Pen- anganan awal
dari anemia penyakit kronis hanya bertujuan untuk meningkatkan kadar hemoglobin melalui transfusi
darah atau pemberian zat besi. Namun, saat ini tata laksana berubah sesuai den- gan penyakit sistemik
yang mendasarinya. Berikut adalah tata laksana yang dapat dipertimbang- kan pada anemia penyakit
kronis.
1. Tata Laksana Rasional

Tata laksana rasional pada anemia penyakit kronis berdasarkan dua hal, yaitu (1) Anemia
dapat memburuk sehingga membutuhkan kompensa- si dari peningkatan curah jantung untuk mem-
pertahankan hantaran oksigen ke seluruh tubuh dan (2) Anemia menunjukkan prognosis buruk,
terlebih pada pasien usia lanjut dengan faktor risiko (penyakit arteri koroner, penyakit paru, ga- gal
ginjal kronis).5,23 Kadar Hb ≤ 8 g/dL pada pasien penyakit ginjal kronis dan menjalani he-
modialisis menunjukkan adanya peningkatan 2 kali risiko kematian jika dibandingkan dengan pasien
dengan kadar Hb 10–11 g/dL.20 Pasien dengan kadar Hb >10 g/dL menunjukkan adanya
perbaikan angka kehidupan dan juga hasil terapi yang baik.

17
2. Tata Laksana Pilihan
a. Transfusi
Terapi transfusi diberikan untuk interven- si yang cepat dan efektif, terutama pada anemia
yang mengancam jiwa (Hb <6,5 g/dL). Tidak ada batasan kadar hemoglobin yang pasti sebagai in-
dikasi pemberian transfusi tetapi sebaiknya kadar hemoglobin pasien dipertahankan pada 10-11 g/
dL. Walaupun transfusi dapat meningkatkan an- gka kelangsungan hidup, transfusi juga dapat
meningkatkan risiko kegagalan multi-organ dan angka mortalitas pada pasien kritis. Transfusi da-
rah jangka panjang tidak direkomendasikan pada anemia penyakit kronis dengan kanker/gagal gin-
jal kronis karena risiko serta efek samping berupa overload besi dan sensitisasi antigen HLA yang
terjadi pada pasien sebelum transplantasi ginjal.
b. Terapi Zat Besi
Pemberian terapi zat besi pada anemia penyakit kronis hanya diberikan apabila terdapat
defisiensi zat besi. Defisiensi besi pada anemia penyakit kronis diberikan suplementasi besi baik
secara tunggal atau kombinasi dengan agen stim- ulasi eritropoietin.Walaupun pemberian tablet
besi secara oral mudah diaplikasikan dan biaya yang dibutuhkan sedikit, tetapi efektifitasnya
menurun karena hepsidin membatasi penyerapan besi pada saluran cerna. Oleh karena itu, pembe-
rian besi secara intravena jauh lebih efektif.
c. Eritropoietin
Selain untuk menghindarkan pasien dari transfusi serta efek sampingnya, pemberian er-
itropoietin juga mempunyai keuntungan berupa efek anti-inflamasi dengan cara menekan pro-
duksi dari TNF-α dan interferon-γ. Pemberian eritropoietin dikhususkan pada anemia penyakit
kronis dengan penyakit gagal ginjal kronis yaitu pemberian eritropoietin alfa.
d. Terapi Monitoring
Sebelum memulai terapi dengan agen eritropoi- etik (eritropoietin alfa), defisiensi besi harus
dis- ingkirkan terlebih dahulu. Pemantauan respon terhadap agen eritropoetik dengan memeriksa
ka- dar hemoglobin setelah empat minggu terapi. Jika kadar hemoglobin meningkat <1 g/dL,
evaluasi status besi kembali dan pertimbangkan suplemen besi. Apabila konsentrasi hemoglobin
mencapai 12 g/dL, dosis perlu disesuaikan kembali. Jika setelah delapan minggu pada dosis
optimal tidak ada perbaikan bermakna, dapat dikatakan bahwa pasien memiliki respon terhadap
agen eritropo- etik.

18
3. Tata Laksana Terbaru

Penelitian terbaru pada anemia penyakit kronis difokuskan pada hepsidin dan ferroportin.
Agen farmakologi yang menurunkan aktivitas hepsidin dan meningkatkan aktivitas ferroportin dapat
memperbaiki bioavaibilitas dari makanan dan dapat memobilisasi cadangan besi untuk er
itropoiesis. Pengobatan lainnya adalah dengan inhibisi IL-6, karena IL-6 memicu produksi hep-
sidin. Penggunaan anti IL-6 menunjukkan hasil penurunan kadar hepsidin dan penurunan C Re-
active Protein (CRP) hanya dalam 1 minggu. Selain itu, ada beberapa pilihan dalam tata laksa- na
anemia penyakit kronis seperti:

a. Supresi hepsidin secara langsung

Eksperimen secara in vitro dan in vivo pada murine dengan antibodi anti-hepsidin me-
mungkinkan untuk memodulasi anemia penyakit kronis. Over-ekspresi hepsidin pada tikus
menye- babkan gambaran anemia seperti pada anemia penyakit kronis, resisten terapi EPO
secara efek- tif dapat sembuh melalui supresi mRNA hepsi- din.20 Menurut Sasu, hepsidin
mengikuti pola hormon peptida atau sitokin pada umumnya yang kerjanya akan diperantarai oleh
reseptor pada permukaan sel, sehingga apabila reseptor ini dan jalur transduksinya sudah jelas,
akan menuntun pengembangan suatu antagonis hepsidin.

b. Supresi hepsidin secara tak langsung

Dosmorphine adalah molekul kecil yang menghambat sinyal Bone Morphogenetic Protein
(BMP) yang teridentifikasi saat mendistorsi em- brio zebrafish. Percobaan in vitro menunjukkan
penghambatan oleh dosmorphine untuk BMP, IL-6 dan hepsidin menunjukkan hiperferemia pada
tikus. Heparin diketahui berikatan dengan BMP. Percobaan pemberian heparin pada tikus
menunjukkan inhibisi ekspresi mRNA hepsidin dan fosforilasi SMAD sehingga meningkatkan
konsentrasi besi di limpa sehingga serum besi meningkat.

c. Antibodi reseptor Anti IL-6

Sebanyak lima dari enam pasien mini- mal change disease dengan terapi jangka panjang
antibodi anti IL-6 (Tocilizumab) menunjukkaan penurunan cepat dari level serum hepsidin dan
secara progresif memperbaiki parameter hema- tologi, termasuk anemia.
d. Vitamin D
Studi terbaru menunjukkan adanya hubungan antara defisiensi vitamin D dengan anemia

19
 pen- yakit kronis pada orangtua. Pada studi tersebut, ditemukan korelasi bermakna pada
hemoglobin dan vitamin D.

e. Pentoksifilin
Pentoksifilin merupakan agen anti-inflamasi yang dapat menekan ekspresi TNF-α dan INF-γ.
Pene- litian INACG telah memberi bamyal efek positif pada pasien dengan gagal ginjal kronis
dengan anemia yang resisten terhadap terapi EPO.

BAB III
KESIMPULAN

Anemia akibat penyakit kronis berbeda dengan anemia defisiensi besi. Anemia akibat penyakit
kronis pada tahap awal ditandai dengan gambaran darah tepi normokrom normositer yang kemudian
menjadi hipokrom mikrositer. Anemia akibat penyakit kronis biasanya tidak terlihat karena tertutup
oleh penyakit dasarnya. Anemia jenis ini merupakan penyebab anemia tersering kedua setelah anemia
defisiensi besi. Sebagian besar penyebab anemia pada penyakit kronis diakibatkan oleh adanya sitokin
yang menghambat produksi eritropoietin, menghambat sintesis sel darah merah, dan peningkatan
produksi hepsidin. Sitokin ini berasal dari inflamasi yang bia- sa terjadi pada penyakit yang mendasari
anemia ini. Diagnosis anemia penyakit kronis memerlukan pemeriksaan laboratorium. Pemeriksaan yang
paling sering dilakukan adalah hitung darah lengkap, kadar feritin, penanda inflamasi, serum besi dan
lainnya. Prognosis yang baik dapat diperoleh dengan mengobati penyakit kronis yang mendasari dari
anemia ini. Apabila tidak ditangani dengan baik, anemia jenis ini dapat menyebabkan peningkatan angka
mortalitas, tergantung dari jenis penyakit yang mendasarinya.

Beberapa sitokin dan hormon pro dan anti-inflamasi menekan eritropoiesis. Mayoritas ini
mengontrol pelepasan zat besi dari mukosa usus dan makrofag sumsum melalui ferroportin. Pilihan
pengobatan di masa depan harus ditargetkan pada gen yang mengkode sitokin ini serta menggunakan
suplemen makanan anti-inflamasi: asam lemak dan Vitamin D. Penggunaan suplementasi zat besi dalam
hubungannya dengan ESA mungkin juga bermanfaat.

20
21
DAFTAR PUSTAKA

22
23