JURNAL READING

New developments in the treatment of basal cell carcinoma: update

on current and emerging treatment options with a focus on
vismodegib

Pembimbing :

dr. Dwi Pravitasari, Sp. KK

Disusun oleh :

Syamsul Amar Hidayat

201820401011165

SMF KULIT DAN KELAMIN

RS UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG

2020
  Nama Penulis :
  Peter Koelblinger, Roland Lang
   Judul Tulisan :
  New developments in the treatment of basal cell
carcinoma: update on current and emerging treatment
options with a focus on vismodegib
   Jurnal Asal :
  Onco Targets Ther. 2018;11:8327-8340. Published 2018
Nov 23. doi:10.2147/OTT.S135650

Pengantar masalah manajemen dalam pengobatan

karsinoma sel basal (BCC)
BCC kulit muncul dari sel batang folikel di epidermis dan merupakan kanker paling

umum pada orang Kaukasia di seluruh dunia. Perkiraan tingkat kejadian BCC tahunan sangat

bervariasi karena diagnosis BCC biasanya tidak dilaporkan dalam daftar kanker nasional.

Angka-angka ini berkisar dari 25-172 kasus baru setiap tahun per 100.000 penduduk di Eropa

hingga 1.500-1.800 kasus baru per tahun per 100.000 penduduk di AS dan Australia. 2–4 Seperti

yang disaksikan untuk kanker kulit lainnya, ada peningkatan bertahap dalam insiden BCC

selama beberapa dekade terakhir, yang secara khusus diucapkan di negara-negara Eropa

sementara tingkat kejadian di Australia tampaknya telah stabil pada individu di bawah usia 60

tahun, karena kanker kulit program pencegahan.

Berbagai faktor risiko lingkungan, fenotipik dan genetik telah diidentifikasi untuk

berkontribusi pada pengembangan BCC. Paparan radiasi ultraviolet (UV) - khususnya paparan

intens yang terputus-putus (rekreasi) - adalah faktor risiko lingkungan yang paling penting

untuk pengembangan BCC. 4 Pengaruh paparan UV diucapkan pada individu dengan kulit

terang dan kemampuan rendah untuk tan. 7,8 Risiko lebih tinggi untuk pengembangan BCC

juga berkorelasi dengan peningkatan usia, jenis kelamin laki-laki dan penekanan kekebalan. 9

Mutasi dalam PTCH1 atau p53 mewakili perubahan genetik yang paling sering berkontribusi
pada pengembangan BCC dan dapat dideteksi di sekitar 70% dan 60% dari BCC, masing-

masing. 10 Inaktivasi penting PTCH1 mutasi pada awalnya dijelaskan dalam keluarga dengan

sindrom Gorlin, penyakit bawaan yang jarang, dominan autosom yang merupakan predisposisi

awal perkembangan BCC. 11 Mutasi kehilangan fungsi di PTCH1 gen mengarah pada

peningkatan regulasi pensinyalan landak dan menjadi perhatian khusus sehubungan dengan

ulasan ini, sebagai vismodegib (vismo, sebelumnya GDC-0449) secara khusus berinteraksi

dengan jalur ini. Vismo mengikat dan menghambat homolog aktif yang dihaluskan - yang

biasanya dihambat oleh protein PTCH1 yang berfungsi - karena itu menghambat pensinyalan

landak onkogen yang dimediasi oleh downstream di BCC.

Secara fisiologis, pensinyalan landak memainkan peran penting dalam pertumbuhan sel

dan diferensiasi jaringan selama embriogenesis, tetapi biasanya diturunkan pada jaringan

dewasa. Selain itu sering terjadi mutasi fungsi PTCH1gen, mutasi lain yang mengarah pada

aktivasi jalur landak onkogenik dan pengembangan BCC dapat mempengaruhi kelancaran atau

SUFU gen dalam penurunan frekuensi.

Baru-baru ini, gen terkait BCC baru seperti PTPN14 dan LATS1 sebagai

efektor dari jalur Hippo-YAP dan MYCN serta mutasi pada TERT dan DPH3-

OXNAD1

promotor telah dideskripsikan untuk terlibat dalam karsinogenesis BCC.

Terlepas dari penemuan kompleks mengenai latar belakang genetik dan pengobatan

sistemik BCC, manajemen pasien dengan BCC dini biasanya mudah dan sebagian besar bedah.

Secara klinis, tiga subtipe BCC yang berbeda dapat dibedakan: BCC nodular, superfisial, dan

morpheaform. Subtipe klinis BCC secara substansial mempengaruhi keputusan perawatan lebih

lanjut karena sudah mengandung informasi prognostik. BCC superfisial, yang biasanya muncul

sebagai patch eritematosa pada batang tubuh pasien, dikaitkan dengan risiko kekambuhan yang
rendah, sedangkan BCC nodular atau morpheaform mungkin lebih sering muncul, terutama jika

terdapat faktor risiko tambahan untuk kekambuhan. Ini termasuk ukuran tumor, lokasi, definisi

margin klinis, subtipe histologis, 14 Dengan mempertimbangkan berbagai faktor risiko ini,

klasifikasi BCC menjadi tumor berisiko rendah, menengah dan tinggi telah diusulkan dan dapat

memfasilitasi pilihan perawatan. 15 Secara umum, sebagian besar BCC dapat disembuhkan

dengan eksisi bedah sederhana. Pada pasien tertentu, bagaimanapun, perawatan bedah mungkin

tidak layak, karena faktor yang berhubungan dengan pasien atau tumor. Sebagai contoh,

beberapa pasien dapat mengembangkan beberapa BCC superfisial bersamaan dan lebih suka

pilihan pengobatan lokal non-bedah, sementara pasien lain datang dengan BCCs yang maju

secara lokal dan karenanya BCC yang tidak dapat direseksi atau metastatik (mBCC) dan

memenuhi syarat untuk radioterapi (RT) atau pengobatan sistemik dengan inhibitor landak

seperti vismo.

Tinjauan singkat tentang bukti dan kemanjuran dari opsi perawatan bedah dan non-bedah

yang tersedia saat ini untuk BCC diberikan pada bagian berikutnya.

Opsi pengobatan saat ini dan yang muncul untuk BCC

Perawatan bedah

Operasi pengangkatan konvensional dengan margin keamanan yang bervariasi telah

menjadi pengobatan standar BCC selama beberapa dekade. Setelah eksisi, pemeriksaan

histologis spesimen BCC paling sering dilakukan dengan menggunakan teknik bagian vertikal

(roti). 16 Teknik ini memiliki keterbatasan tertentu, karena hanya sekitar 1% dari margin

jaringan yang benar-benar diperiksa. Oleh karena itu, kekambuhan tumor dapat terjadi

meskipun margin bebas tumor didokumentasikan pada laporan histologi. Frekuensi

kekambuhan tumor setelah eksisi bedah konvensional telah dianalisis dalam meta-analisis besar
termasuk total lebih dari 16.000 spesimen BCC. 17 Tingkat kekambuhan untuk BCC primer

bervariasi antara 0,39% dan 3,96% tergantung pada ukuran margin bedah (2-5 mm). Para

penulis juga menemukan bahwa margin positif dikaitkan dengan kekambuhan tumor pada 27%

kasus. Pengangkatan BCC rekuren bedah konvensional, pada gilirannya, menyebabkan tingkat

rekurensi yang lebih tinggi, mulai dari 11,6% hingga 17,4%. 18–20 Oleh karena itu, operasi

mikrografi Mohs direkomendasikan untuk BCC berulang oleh sebagian besar pedoman

internasional, 14,21 setidaknya jika ada faktor risiko lain untuk kekambuhan. Dalam operasi

Mohs, evaluasi intraoperatif dari margin bedah pada bagian beku memungkinkan ahli bedah

untuk melakukan eksisi yang ditargetkan pada jaringan tumor yang tersisa dalam sesi bedah

yang sama. Untuk BCC primer, percobaan prospektif acak yang membandingkan eksisi oleh

Mohs dengan eksisi konvensional dan pemeriksaan histologis menghasilkan tingkat rekurensi

masing-masing 2% dan 4%. 22 Untuk tumor berulang, penulis yang sama melaporkan tingkat

2,4% vs 12,1% untuk Mohs dan operasi konvensional, masing-masing. Secara umum, tingkat

kekambuhan setelah operasi Mohs berkisar dari 1% hingga 3% untuk primer dan dari 2%

hingga 7% untuk BCC berulang setelah masa tindak lanjut 3-5 tahun. 14 Oleh karena itu, jika

tersedia, operasi mikrografi Mohs dapat secara khusus disarankan untuk tumor berulang atau

tumor di lokasi berisiko tinggi, misalnya, hidung atau area periorificial dari kepala dan leher.

Perawatan non-bedah

Untuk tumor risiko rendah (yaitu, BCC superfisialis), beberapa perawatan non-bedah, baik

secara fisik atau medis, perawatan sering digunakan dalam praktik klinis. Alternatif perawatan

ini biasanya dipertimbangkan pada pasien yang pembedahannya dikontraindikasikan atau tidak

praktis karena usia atau komorbiditas dan pada pasien yang menolak perawatan bedah. Jika

tersedia, juga RT (superfisial) dapat ditawarkan dalam skenario perawatan tersebut.

 Perawatan ablatif lokal termasuk kuretase dengan elektrodesikasi dan cryoterapi berikutnya.

Tingkat kekambuhan dengan perawatan ini sangat bervariasi, tergantung pada situs anatomi,

jenis tumor dan pengalaman dokter yang merawat, karena tidak ada protokol standar yang

tersedia. Kekambuhan dapat terjadi dalam 5 tahun setelah pengobatan BCC primer dengan

kuretase atau cryotherapy masing-masing 3% -19% dan dan 8% -40%. 20,23–25 Kedua teknik ini

direkomendasikan untuk BCC primer risiko rendah setelah pemilihan pasien yang cermat. 14,21

Karena tingkat kekambuhan yang tinggi, pengobatan ablatif BCC berulang umumnya tidak

dianjurkan.

Alternatif untuk terapi ablatif dan khususnya pada pasien dengan beberapa BCC risiko

rendah bersamaan, perawatan medis topikal seperti 5-fluorouracil (5-FU), imiquimod atau

terapi fotodinamik (PDT) dapat dipertimbangkan.

Imiquimod agonis reseptor seperti tol adalah pengobatan topikal yang paling baik dipelajari

dan biasanya diterapkan lima kali seminggu selama 6-12 minggu. Rejimen ini disetujui untuk

pengobatan BCC superfisial baik di Uni Eropa dan AS. Imiquimod efektif dalam pengobatan

BCC superfisial dan jenis kanker kulit lainnya (actinic keratosis, lentigo maligna) melalui

induksi respons imun antitumor dominan sel T-helper-1 yang didominasi sel. Tingkat izin

BCC superfisial di lokasi berisiko rendah setelah imiquimod topikal selama 6-12 minggu

berkisar sekitar 80%. 26–28 BCC nodular risiko rendah juga dapat merespons imiquimod

hingga 76% kasus, namun aplikasi dalam BCC nodular tidak dianjurkan secara rutin.

Kekambuhan lesi yang merespon adalah mungkin dan cenderung terjadi lebih awal, biasanya

dalam 24 bulan pertama setelah perawatan.

Agen kemoterapi terapan topikal 5-FU banyak digunakan sebagai pengobatan lapangan

keratosis aktinik, tetapi telah dipelajari kurang luas di BCC. Setidaknya satu percobaan acak

terkontrol menunjukkan non-inferioritas 5-FU dibandingkan dengan PDT dalam pengobatan

BCC superfisial, yang membenarkan rekomendasi penggunaannya dalam subtipe tumor ini

dalam pedoman yang berbeda. 29 Probabilitas kelangsungan hidup bebas tumor 5 tahun setelah

pengobatan dalam percobaan ini adalah 62,7% untuk PDT dan 70,0% untuk 5-FU (diterapkan

dua kali sehari selama 4 minggu).

Pilihan pengobatan topikal lain yang mungkin muncul untuk BCC nodular superfisial

atau risiko rendah adalah ingenol mebutate. Mirip dengan imiquimod, zat ini menginduksi

respons imun antitumor. Saat ini, ingenol mebutate hanya disetujui untuk digunakan dalam

bidang kanker dengan aktinik keratosis. Bukti kemanjurannya dalam BCC (superfisial)

terbatas pada laporan dan seri kasus serta uji coba dosis awal Fase II acak awal. 30-32

Pengobatan dengan ingenol mebutate miliki sebagian besar telah dievaluasi pada pasien

dengan BCC superfisial. Konsentrasi 0,05% tampaknya paling manjur. 30

Namun, kemanjuran perlu dikonfirmasi lebih lanjut dalam studi prospektif yang lebih besar,

sebelum ingenol mebutate akhirnya dapat ditetapkan sebagai pilihan pengobatan topikal lain dalam

BCC.

PDT dengan asam 5-aminolevulinic (5-ALA) atau metil-aminoleolulinat (MAL)

memanfaatkan sifat fotosensitisasi zat-zat ini untuk menginduksi reaksi fotodinamik melalui

peningkatan penyerapan cahaya oleh protoporphyrin IX. Protokol PDT standar untuk 5-ALA

dan MAL sedikit berbeda dalam hal durasi aplikasi topikal dari masing-masing fotosensitizer (3-6

jam). Pengobatan biasanya diulang setelah 1 atau 2 minggu dan kadang-kadang sekali lagi pada titik

waktu kemudian. Efek samping utama dari PDT adalah nyeri lokal di area perawatan, yang sering

memberi mandat berbagai bentuk anestesi (lokal). Kemanjuran 5-ALA- dan MALPDT dalam

pengobatan berbagai bentuk BCC tampak serupa, yang telah ditunjukkan secara langsung dalam

sebuah studi perbandingan kecil dalam BCC nodular. 33 Tingkat respons setelah rentang PDT dari

87% hingga 97% untuk BCC superfisial 34,35 dan dari 33% hingga 91% pada BCC nodular. 36,37

Ketebalan tumor tampaknya menjadi prediktor terpenting dari respons terhadap PDT pada tumor
nodular. Oleh karena itu, PDT seharusnya hanya dipertimbangkan pada tumor nodular superfisial. 14

Tingkat kekambuhan setelah PDT kira-kira sebanding dengan orang-orang setelah cryotherapy

(sekitar 20% setelah 5 tahun). 34,35 Keuntungan utama dari PDT adalah hasil kosmetik yang telah

berulang kali terbukti lebih unggul baik untuk operasi dan cryotherapy. Oleh karena itu PDT

direkomendasikan sebagai pengobatan pilihan untuk pasien dengan beberapa BCC nodular

superfisial atau tipis, terutama jika terletak di lokasi yang penting secara kosmetik. Baru-baru ini,

PDT siang hari - menggunakan matahari sebagai sumber cahaya alami - telah banyak menggantikan

PDT konvensional dalam pengobatan keratosis actinic non-hiperkeratotik atau bidang kerusakan

aktinik pada wajah dan kulit kepala. 38

Daylight PDT dikaitkan dengan pengurangan rasa sakit yang signifikan dibandingkan dengan

PDT konvensional, sambil tetap manjur bahkan setelah 6 dan 12 bulan masa tindak lanjut. 39–41

Sebuah studi eksploratif awal PDT siang hari di BCC menunjukkan kemanjuran yang tidak berubah

juga dalam jenis kanker kulit nonmelanoma. 42 Namun, studi yang lebih besar diperlukan sebelum

siang hari PDT juga dapat direkomendasikan sebagai alternatif pengobatan konservatif untuk BCC.

Radioterapi

Berbagai bentuk RT lokal dapat dianggap sebagai alternatif untuk perawatan bedah

BCC. Ini termasuk RT superfisial, RT konvensional dengan berkas elektron dan

brachytherapy. Karena sekuele RT jangka panjang kulit yang tak terelakkan terjadi

(gangguan hasil kosmetik, peningkatan karsinogenesis), RT primer hanya direkomendasikan

pada pasien di atas usia 60 tahun yang tidak dapat menerima atau menolak operasi. 14,21

Menggunakan RT superfisial (sinar X lembut, 20-50 kV, 40-60 Gy), Zagrodnik et al

melaporkan tingkat rekurensi 5 tahun keseluruhan dari 15,8% setelah perawatan primer 175 BCC.
Tingkat kekambuhan lebih rendah pada pasien dengan BCC nodular dibandingkan dengan mereka

dengan BCC superfisial atau sklerodermiformis (8,2% vs 26,1% dan 27,7%, masing-masing). 43

Analisis retrospektif yang lebih baru dari 712 BCC (631 di antaranya adalah nodular) yang diobati

terutama dengan RT superfisial menunjukkan tingkat kekambuhan 5 tahun 4,2%. 44 Satu-satunya

percobaan prospektif membandingkan berbagai bentuk RT (terutama brachytherapy) dengan operasi

pada BCC primer pada wajah berukuran kurang dari 4 cm pada 347 pasien menghasilkan tingkat

kegagalan 4 tahun 7,5% di RT dibandingkan 0,7% pada kelompok operasi . 45 Selain itu, hasil

kosmetik jangka pendek hingga menengah setelah RT lebih rendah daripada operasi dalam percobaan

ini, yang sekali lagi mendukung rekomendasi pendekatan bedah utama pada sebagian besar pasien.

Adjuvant RT setelah reseksi primer dengan margin positif, pada gilirannya, adalah indikasi RT yang

lebih mapan di BCC, terutama pada tumor dengan pertumbuhan perineural atau invasi tulang rawan

atau tulang. RT juga direkomendasikan dalam kasus kekambuhan tumor di lokasi yang sulit secara

pembedahan baik sebagai pengobatan definitif atau sebagai pembantu. 14,21,46 BCC (laBCC) atau

mBCC yang dikembangkan secara lokal, yang dibahas secara lebih rinci dalam ulasan ini, biasanya

memerlukan pendekatan terapi multidisiplin. RT lokal adalah komponen mendasar dari strategi

perawatan kompleks ini dan dapat dimulai baik secara utama atau sebagai terapi tambahan.

Perawatan sistemik pada BCC lanjut

BCC lanjut didefinisikan sebagai penyakit lanjut secara lokal dan tidak dapat direseksi

atau metastasis. Seperti diuraikan di atas, sebagian besar BCC "khas" dapat dikelola

dengan risiko kekambuhan yang relatif rendah dengan metode bedah dan non-bedah.

Namun, pada titik tertentu, terutama setelah berulang berulang dengan keterlibatan

struktur yang mendasarinya seperti tulang, tulang rawan atau otot, BCC mungkin

dianggap tidak dapat direseksi oleh dokter yang merawat. Insiden laBCC yang tidak
dapat dioperasi sulit diperkirakan, karena definisi penyakit yang tidak dapat dioperasi

sangat tergantung pada keahlian yang ada di pusat dermatologis masing-masing dan juga

masalah perspektif. Pada beberapa tumor, misalnya, pembedahan mungkin secara teknis

memungkinkan, tetapi akan dikaitkan dengan gangguan fungsional dan morbiditas yang

nyata meskipun risiko kekambuhan yang tersisa tinggi. Itu kejadian mBCC telah

diperkirakan 0,0028% -0,55% pada pasien yang sebelumnya didiagnosis dengan BCC. 47

Secara historis, laBCC atau mBCC diobati dengan kemoterapi setelah kehabisan

pilihan perawatan bedah dan radioterapi. Monoterapi berbasis cisplatin atau rejimen

kombinasi paling sering digunakan. Terlepas dari laporan tanggapan parsial atau

lengkap terhadap rejimen yang berbeda, manfaat terapi kemoterapi belum pernah

ditunjukkan dalam uji coba prospektif acak. 48,49 Oleh karena itu, kemoterapi saat ini

tidak direkomendasikan untuk pengobatan BCC lanjut dengan pedoman internasional.

14,21

Pentingnya inhibitor jalur landak seperti vismo atau sonidegib dalam pengobatan

BCC lanjut telah disebutkan dalam bagian pengantar tinjauan ini. Lima tahun setelah

laporan awal data klinis tentang vismo, 12 studi Fase I pertama yang melaporkan tentang

smoothed inhibitor yang disetujui FDA - dan European Medicines Agency (EMA) -

sonidegib, diterbitkan. 50 Baru-baru ini, hasil tindak lanjut 42 bulan dari percobaan

BOLT Fase II sonidegib dalam BCC lanjut dipresentasikan pada Pertemuan Tahunan

American Society of Clinical Oncology. 51 Uji coba ini, pertama kali dilaporkan pada

tahun 2015, 52 membandingkan dua rejimen dosis (200 vs 800 mg per hari) dari

sonidegib dengan cara acak ganda, 1: 2. Setelah 42 bulan, tingkat respons keseluruhan

(ORR) oleh tinjauan pusat dalam percobaan ini tetap stabil pada 56,1% dan 46,1%

untuk 200 dan takaran 800 mg dalam laBCC. Di mBCC, ORR adalah 7,7% dan 17,4%,

masing-masing. Tingkat kontrol penyakit adalah sekitar 90% pada kedua kelompok,
terlepas dari rejimen dosis. 51 Profil efikasi dan efek samping dari percobaan sonidegib

tampaknya secara umum sebanding dengan hasil dari studi skala besar dengan vismo,

53–55 meskipun studi klinis komparatif langsung akan diperlukan untuk menilai secara

menyeluruh perbedaan potensial. Untuk ulasan terperinci tentang farmakologi dan

utilitas klinis sonidegib dalam BCC lanjut, kami merujuk pada artikel terbaru oleh

Wahid et al dalam jurnal ini. 56

Telah ditemukan bahwa BCC mengandung beban mutasi tertinggi dari semua kanker

manusia. 57 Karena beban mutasi merupakan prediktor yang dikenal akan respons terhadap

imunoterapi kanker, misalnya, dengan inhibitor PD-1, orang dapat berspekulasi bahwa pasien

dengan BCC lanjut cenderung merespons imunoterapi berbasis antibodi anti-PD-1. Beberapa

laporan kasus dan seri pelaporan remisi laBCC atau mBCC setelah terapi anti-PD1 mendukung

hipotesis ini. 58–63 Beberapa uji coba terkontrol prospektif ( ClinicalTrials.gov

pengidentifikasi NCT03132636, NCT03521830 dan NCT02690948) telah dirancang

untuk mengeksplorasi lebih lanjut potensi antibodi PD-1 sebagai pilihan pengobatan

yang muncul dalam BCC lanjut.

Farmakologi, kemanjuran, keamanan dan tolerabilitas vismo

Pada tahun 2009, von Hoff et al adalah yang pertama melaporkan aktivitas klinis vismo dalam

uji coba Fase I termasuk 33 pasien dengan BCC lanjut (15 dengan laBCC, 18 dengan mBCC).

12 Vismo diberikan secara oral pada tiga tingkat dosis yang berbeda (150, 270 atau 540 mg

[QD] sekali sehari). Enam belas parsial dan dua respons lengkap dinilai dengan pencitraan

cross-sectional atau pemeriksaan fisik. Penyakit progresif terjadi pada empat pasien, sedangkan

11 pasien sisanya memiliki penyakit stabil. Tidak ada toksisitas pembatasan dosis yang

dilaporkan meskipun pemberian obat terus menerus hingga 19 bulan.

 Pembaruan uji coba fase I dengan vismo ini diterbitkan oleh Lorusso et al pada tahun 2011.

64 Satu respon parsial tambahan dilaporkan pada populasi penelitian asli, menghasilkan ORR

58% dengan durasi rata-rata respon (DOR) dari 12,8 bulan (kisaran: 3,7-26,4 bulan). Analisis

farmakokinetik (PK) menghasilkan dosis fase II yang direkomendasikan 150 mg QD, karena

pemberian dosis vismo yang lebih tinggi tidak meningkatkan konsentrasi plasma dalam

keadaan mapan.

Analisis PK rinci yang dipublikasikan secara terpisah dari uji coba ini mengungkapkan peran

sentral pengikatan protein plasma, khususnya glikoprotein alfa-1-asam, yang menjelaskan PK

non-linear vismo yang tidak biasa. 65 Studi lebih lanjut menganalisis PK setelah dosis tunggal

dan ganda dari vismo oral dan intravena pada subyek sehat menunjukkan bahwa penyerapan

kelarutan-terbatas adalah mekanisme kedua yang berkontribusi terhadap PK non-linear vismo. 66

Berdasarkan hasil PK yang khas ini, Lorusso et al juga menyelidiki dua jadwal dosis alternatif

vismo (150 mg tiga kali per minggu atau sekali seminggu, keduanya setelah fase pemuatan QD

11 hari awal) dibandingkan dengan dosis Tahap II yang direkomendasikan yaitu 150 mg. QD. 67

Namun, rata-rata konsentrasi steady-state total dan tidak terikat lebih rendah setelah kedua

jadwal dosis alternatif. Oleh karena itu, dosis 150 mg QD dilakukan dalam penelitian berikutnya.

Sebuah studi farmakologis tambahan oleh Sharma et al mengevaluasi efek dari asupan makanan

atau puasa pada PK vismo. 68 Meskipun makanan tinggi lemak ditemukan untuk meningkatkan

paparan plasma dengan dosis tunggal vismo, pada kondisi stabil, tidak ada pengaruh asupan

makanan pada paparan vismo yang terdeteksi. Oleh karena itu, asupan oral vismo dapat

direkomendasikan dengan atau tanpa makanan.

Hasil pertama dari studi ERIVANCE Tahap II yang penting diterbitkan oleh Sekulic et al dan

menyebabkan persetujuan vismo untuk pengobatan BCC lanjut baik oleh FDA dan EMA pada

tahun 2012 dan 2013, masing-masing (Tabel 1). 69 Pembaruan 12 bulan dan laporan akhir dari
penelitian ini selanjutnya diterbitkan. 53,70 ERIVANCE adalah studi multisenter internasional

satu-lengan, dua-kelompok, dengan titik akhir utama ORR dinilai oleh tinjauan pusat. Populasi

penelitian terdiri dari total 104 pasien, 71 dengan laBCC dan 33 dengan mBCC. Dalam analisis

awal 9 bulan setelah akrual pasien terakhir, tinjauan independen menghasilkan ORR 30% dan

43% untuk mBCC dan laBCC, masing-masing. 69 Tingkat tanggapan yang dinilai oleh peneliti

lokal umumnya lebih tinggi selama penelitian, dilaporkan masing-masing sebesar 48,5% dan

60,3% dalam analisis akhir untuk mBCC dan laBCC. 53 Pengendalian penyakit dapat dicapai

pada sebagian besar pasien, sementara penyakit progresif jarang terjadi pada penilaian awal

respon (dua pasien dengan mBCC dan enam pasien dengan laBCC). Mengenai titik akhir

sekunder, median DOR adalah 14,8 dan 26,2 bulan dan kelangsungan hidup bebas

perkembangan rata-rata adalah 9,3 dan 12,9 bulan, lagi-lagi mengacu pada mBCC dan laBCC

dalam analisis akhir percobaan. Median kelangsungan hidup keseluruhan hanya dicapai dalam

kohort mBCC di 33,4 bulan. Sebanyak 33 kematian (31,7%) dilaporkan, 17 (16,3%) di

antaranya adalah hasil dari penyakit progresif. Durasi rata-rata pengobatan vismo sebanding

pada kedua kohort (mBCC: 12,9 bulan, laBCC: 12,7 bulan). Waktu rata-rata untuk respons

keseluruhan tampaknya lebih pendek di mBCC (57 hari) daripada di kelompok laBCC (140

hari). Percobaan ERIVANCE juga merupakan yang pertama melaporkan tentang efek samping

yang terkait dengan landak yang khas (AE). Ini termasuk kejang otot, alopecia, dysgeusia dan

penurunan berat badan dalam penurunan frekuensi antara lain. Setidaknya satu AE dilaporkan

pada 100% pasien. Kejadian AE terkait pengobatan meningkat dengan durasi paparan vismo

dalam percobaan ini, seperti yang ditunjukkan oleh perbandingan pasien yang dirawat kurang

dari 12 bulan. Secara keseluruhan, 92% pasien telah menghentikan pengobatan pada saat

analisis akhir. Perkembangan penyakit adalah alasan paling umum untuk penghentian

pengobatan pada pasien dengan penyakit metastasis (51,5%), sementara pasien dengan laBCC
paling sering menghentikan pengobatan berdasarkan keputusan mereka sendiri (32,4%) atau

karena AE (24% pasien).

Setelah persetujuan peraturan vismo, Chang et al melaporkan pada 119 pasien dengan BCC

lanjut yang menerima vismo dalam studi akses diperluas (Tabel 1). 71 Enam puluh dua dan 57

dari pasien ini masing-masing memiliki laBCC dan mBCC. Selain itu, 19 pasien dengan sindrom

nevus sel basal dilibatkan dalam penelitian ini. Kemanjuran dievaluasi pada 95 pasien dan

sebanding dengan penelitian ERIVANCE: ORR 46,4% dan 30,8% dilaporkan pada pasien

laBCC dan mBCC, masing-masing. Pengendalian penyakit dicapai pada 94,6% (laBCC) dan

82,1% (mBCC) pasien. Hanya penyakit progresif dilaporkan dalam total tiga pasien dengan

mBCC. Dengan analisis univariat, terapi sistemik sebelumnya ditemukan untuk mengurangi

kemungkinan respon terhadap vismo pada pasien dengan laBCC dalam penelitian ini ( P =

0,002). Berlawanan dengan penelitian ERIVANCE, waktu rata-rata untuk respon objektif serupa

pada kohort mBCC dan laBCC (keduanya 2,6 bulan). Berarti tindak lanjut dari penelitian ini

hanya 6,5 bulan, karena dihentikan, begitu vismo tersedia secara komersial. Selama periode

tindak lanjut terbatas ini, profil keselamatan vismo mengenai frekuensi dan karakter AE yang

terkait dengan pengobatan serupa dengan studi ERIVANCE.

 Untuk lebih menilai keamanan pengobatan vismo, pada 2011, studi STEVIE dimulai (Tabel

1). 54,72 Dalam uji coba satu lengan, label terbuka, Fase II ini, 1.215 pasien (1.119 dengan

laBCC dan 96 dengan mBCC) dirawat dengan dosis standar vismo terus menerus sampai

perkembangan penyakit, kematian, toksisitas yang tidak dapat diterima atau alasan lain untuk

penghentian. Hasil dari kedua sementara dan analisis utama dari persidangan telah diterbitkan.

54,72 Titik akhir utama dari persidangan adalah keamanan. Sembilan puluh delapan persen pasien

dalam studi skala besar ini mengalami setidaknya satu AE terkait dengan perawatan vismo. AE

yang paling umum sejalan dengan penelitian sebelumnya dan diringkas dalam Tabel 2. Tidak

seperti yang disarankan oleh hasil uji coba ERIVANCE, tidak ada peningkatan frekuensi atau
keparahan AE dengan peningkatan waktu pengobatan dapat ditunjukkan dalam uji coba

STEVIE. Setelah median follow-up 17,9 bulan, 31% pasien (380) menghentikan pengobatan

vismo karena AE. AE ini sebagian besar kelas rendah (Common Toxicity Criteria [CTC] grade 1

atau 2) dan termasuk kejang otot, dysgeusia, penurunan berat badan, alopecia, penurunan nafsu

makan, asthenia, kelelahan, ageusia dan mual dalam penurunan frekuensi. Dalam 12 bulan

setelah penghentian pengobatan, 54,5% pasien bebas dari AE, mendemonstrasikan reversibilitas

sebagian besar AE terkait vismo. Dari catatan, kejadian karsinoma sel skuamosa kulit (SCC)

adalah 4,2% dalam studi STEVIE, yang sebanding dengan kejadian di pengembangan SCC pada

pasien yang diobati dengan vismo yang telah diusulkan sebelumnya, misalnya, oleh Orouji et al.

73 dan Mohan et al, 74 tidak dikonfirmasi dalam uji coba STEVIE. Ini sejalan dengan analisis

retrospektif terbaru termasuk 1.675 pasien. 75 Di antara pasien, 1.161 dapat dievaluasi untuk

menanggapi pengobatan dalam uji coba STEVIE. ORR yang diteliti memiliki 68,5% pada

laBCC dan 36,9% pada pasien mBCC. 54 Mirip dengan uji coba ERIVANCE, median DOR

tampaknya lebih pendek pada metastasis daripada penyakit lanjut secara lokal (13,9 vs 23,0

bulan). Sebanyak 219 pasien (18,1%) dengan sindrom Gorlin terdaftar dalam uji coba STEVIE.

ORR dalam subkelompok ini adalah 81,7% dan 80,0% pada pasien dengan laBCC dan mBCC,

masing-masing. Selain itu, tingkat tanggapan lengkap lebih tinggi pada pasien dengan sindrom

Gorlin dibandingkan populasi penelitian keseluruhan (45,1% vs 28,2%). Para penulis

menghubungkan perbedaan-perbedaan ini dalam menanggapi usia yang lebih muda dan status

kinerja yang lebih baik dari pasien dengan sindrom Gorlin, tetapi penelitian lebih lanjut

tampaknya diperlukan untuk mengatasi temuan ini.

Tang et al menyelidiki vismo dalam pengaturan yang berbeda pada pasien dengan sindrom

Gorlin. 76 Para penulis ini melakukan uji coba acak, double-blind membandingkan vismo dengan

plasebo pada pasien Gorlin dengan setidaknya sepuluh memenuhi syarat pembedahan.
 BCC primer. Pasien dapat menerima perawatan vismo hingga 36 bulan. Kemanjuran pada

pasien dengan beberapa BCC sangat baik, karena semua pasien yang diobati dengan vismo

mengalami pengurangan jumlah total ukuran lesi. Selain itu, perawatan vismo menyebabkan

penurunan yang signifikan dalam penampilan BCC baru dibandingkan dengan plasebo. Namun,

hanya lima dari 40 pasien dalam percobaan yang menerima vismo yang dapat mentolerir

pengobatan tanpa penghentian pengobatan karena AE. Penghentian obat, pada gilirannya,

terbukti meningkatkan penampilan BCC baru lagi dan juga menyebabkan kemunculan kembali

BCC yang awalnya ada dalam beberapa kasus. Meskipun efek jangka panjang positif dari

perawatan vismo intermiten pada kejadian BCC pada pasien sindrom Gorlin disarankan,

peningkatan tolerabilitas vismo tetap penting. 77

Sejalan dengan ini - untuk meningkatkan tolerabilitas pengobatan vismo - percobaan MIKIE

dimulai (Tabel 1). 78

 Percobaan 1: 1 acak, double-blind Fase II ini membandingkan rejimen dosis intermittent

yang berbeda pada pasien dengan beberapa BCC primer. Dalam percobaan ini, 229 pasien

dengan setidaknya enam BCC yang terbukti secara klinis terdaftar. Pasien yang diacak untuk

kelompok A menerima 150 mg vismo per hari selama 12 minggu diikuti dengan istirahat

pengobatan 8 minggu per siklus. Pengobatan dihentikan setelah fase vismo dari siklus keempat,

menghasilkan total durasi pengobatan 72 minggu. Pasien dalam kelompok B menerima vismo

selama 24 minggu pada awalnya, diikuti oleh jadwal perawatan 8 minggu, 8 minggu, juga

hingga 72 minggu durasi pengobatan telah tercapai. Setelah itu, periode tindak lanjut 52 minggu

dimulai. Menurut analisis utama uji coba MIKIE, pada minggu ke 73, jumlah rata-rata BCC

berkurang dari awal sebesar 62,7% pada kelompok perlakuan A dan 54,0% pada kelompok

perlakuan B. Perbedaan ini tidak mencapai signifikansi statistik dalam analisis eksplorasi.

Perbedaan yang signifikan antara kelompok perlakuan dalam hal ini hanya dilaporkan pada

subkelompok pasien tanpa sindrom Gorlin (72 pasien dalam setiap kelompok). Frekuensi
kekambuhan BCC setelah penghentian pengobatan tidak dilaporkan dalam analisis primer

karena tindak lanjut yang terbatas. Frekuensi dan karakter AE terkait-vismo dengan dosis

intermiten serupa pada kedua kelompok pengobatan dan umumnya sebanding dengan uji coba

dosis terus menerus seperti STEVIE. Namun, dosis intermiten tampaknya terkait dengan

penampilan CTC grade 3 atau 4 AE yang lebih sedikit (31% pasien dalam MIKIE vs 44% dalam

studi STEVIE). 54,78 Paparan pengobatan juga dapat meningkat dengan pengobatan intermiten,

karena 23% pasien dalam populasi MIKIE menghentikan pengobatan karena AE (dibandingkan

dengan 31% dalam uji coba STEVIE). Pada kelompok A dari percobaan MIKIE, persentase ini

bahkan lebih rendah (19,8% atau 23/116 pasien). Para penulis menyimpulkan bahwa kedua

rejimen pengobatan intermiten yang diselidiki dalam MIKIE tampaknya sama efektif dan dapat

ditoleransi dan karenanya dapat menyajikan strategi yang berharga pada pasien dengan beberapa

BCC yang memerlukan pengobatan jangka panjang dengan vismo.

Strategi pengobatan alternatif yang muncul menggunakan vismo adalah pengaturan

neoadjuvant. Pada 2013, Chang dkk melaporkan kasus pertama terapi neoadjuvant vismo yang

sukses sebelum bedah eksisi laBCC besar pada kulit kepala pasien dengan sindrom Gorlin. 79

Baru-baru ini, Mortier et al mempresentasikan hasil pertama dari percobaan neoadjuvant

multicenter dengan vismo (VISMONEO), termasuk 55 pasien dengan laBCC. 80 Ukuran rata-

rata lesi target dalam penelitian ini adalah 47,3 mm. Pasien menerima perawatan vismo terus

menerus hingga periode hingga 10 bulan sampai respon terbaik tercapai. Delapan puluh persen

pasien (44) dalam kohort penelitian mencapai titik akhir primer penurunan prosedur bedah.

Dua puluh tujuh pasien (49,1%) mencapai respons klinis lengkap. Dua puluh lima dari

tanggapan lengkap ini dibuktikan secara histologis oleh biopsi. Data tindak lanjut akan

diperlukan untuk mengkonfirmasi daya tahan tanggapan dilaporkan dalam uji coba ini. Ini dapat
menentukan apakah pengobatan neoadjuvant vismo dapat mengarah pada pengendalian penyakit jangka

panjang dan memungkinkan dilakukannya operasi ekstensif pada pasien tertentu.

Tinjauan umum tentang profil manfaat-untuk-risiko vismo dan potensi untuk

perawatan kombinasi
laBCCs, yang telah berkembang menjadi keadaan tidak dapat dioperasi atau metastasis sering

dapat menodai atau melemahkan dan sering mempengaruhi keadaan psikologis dan kualitas

hidup (kualitas hidup) pasien. 81 Terutama, ukuran dan jumlah lesi telah ditemukan memiliki

dampak penting pada kualitas hidup. Pengurangan ukuran lesi tumor setelah pengobatan vismo

dianggap sebagai manfaat klinis dan mengarah pada persetujuan vismo untuk pengobatan laBCC

oleh FDA. 82 Analisis lebih lanjut dari uji coba ERIVANCE BCC yang sangat penting

menunjukkan bahwa 76,2% pasien mendapat manfaat dari perawatan dengan respons yang

bermakna secara klinis dan tahan lama, 83 yang terlepas dari usia. 84 Ulasan baru-baru ini juga

berspekulasi tentang kemungkinan manfaat kelangsungan hidup pasien dengan mBCC dengan

pengobatan vismo. 85 Meskipun invasi BCC intrakranial jarang terjadi, pasien tersebut juga

dapat memperoleh manfaat dari perawatan vismo. 86,87 Selain itu, vismo telah berhasil

digunakan untuk mengobati pasien yang mengalami imunosupresi dengan transplantasi organ

padat, yang memiliki risiko lebih tinggi untuk mengembangkan keganasan kulit. 88,89

Salah satu keterbatasan utama dalam penggunaan vismo adalah terjadinya AE yang muncul dengan

pengobatan yang mengarah pada kepatuhan pengobatan yang lebih rendah dan penghentian terapi. Seperti

yang dinyatakan sebelumnya, hampir semua pasien yang diobati dengan pengalaman vismo setidaknya

satu AE yang muncul dengan pengobatan. 77 Meskipun mayoritas AE yang terkait dengan vismo

biasanya tingkat rendah, 46 kematian (3,8%) dilaporkan terkait dengan perawatan vismo dalam uji coba

STEVIE. 72

Perdebatan tentang hubungan pengobatan vismo dengan peningkatan risiko untuk

mengembangkan SCC kulit telah diatasi sebelumnya. SCC dapat muncul pada BCC yang

dikonfirmasi secara histologis yang resisten terhadap vismo atau timbul di area yang terpisah
dari BCC yang dirawat. 90–92 Selain SCC, melanoma yang tumbuh cepat setelah perawatan

vismo juga telah dilaporkan pada dua pasien, yang jelas memerlukan penyelidikan lebih lanjut

mengenai signifikansi klinisnya. 93 Dokter juga harus menyadari kemungkinan hepatotoksisitas

yang terkait dengan terapi vismo. 94 Meskipun tidak jelas apakah hepatotoksisitas yang diamati

secara langsung disebabkan oleh vismo atau hasil interaksi obat-obat antara vismo dan obat-

obatan bersamaan lainnya, 95–97 saat ini direkomendasikan itu penggunaan bersamaan dari

vismo dan obat-obatan yang mengganggu metabolisme hati harus dihindari. 98 Mengenai AE

langka lainnya, juga mengisolasi kasus-kasus kondisi kulit yang berpotensi mengancam jiwa

seperti reaksi obat dengan eosinofilia dan gejala sistemik atau pustolosis eksantematosa

generalisata akut yang telah dilaporkan dikaitkan dengan vismo. 99.100

Dalam praktik klinis, salah satu tantangan utama adalah untuk mengatasi resistensi primer

(intrinsik) terhadap vismo (BCC sama sekali tidak menanggapi pengobatan) seperti yang diamati

oleh Zhu et al. 101 atau resistensi sekunder (didapat) (tumor awalnya merespons vismo) seperti

yang dilaporkan oleh Chang dan Oro. 102

Mutasi pada reseptor kelas (SMO) yang diperlancar dan kusut memberi resistensi terhadap

vismo dalam setidaknya 50% dari BCC yang tahan api, itulah sebabnya mengapa target lain di

hilir SMO telah diusulkan sebagai opsi terapi lebih lanjut. 103 Karena pembicaraan silang antara

landak dan jalur pensinyalan lainnya, kombinasi vismo dengan penghambat jalur lainnya secara

sinergis dapat meningkatkan eliminasi tumor. 104 Data dari percobaan pada tikus menunjukkan

sumbu SOX9-mTOR sebagai target tambahan potensial. 105 Ini lebih lanjut didukung oleh

laporan kasus baru-baru ini di mana aplikasi bersamaan dari vismo dan inhibitor mTOR

everolimus menyebabkan keberhasilan pemberantasan BCC yang merusak secara lokal tanpa

peningkatan toksisitas yang signifikan. 89 Namun, uji klinis masa depan diperlukan untuk

menentukan manfaat klinis dari kombinasi ini. Pendekatan kombinatorial potensial lainnya dapat
berupa penambahan penghambat reseptor fakta pertumbuhan (EGFR) epidermal ke vismo,

karena penghambatan kombinasi EGFR dan pensinyalan landak secara signifikan mengurangi

pertumbuhan garis sel BCC tikus secara in vitro. 106 Penghambatan simultan jalur landak dan

histone deacetylase telah diusulkan sebagai strategi lain untuk mengatasi resistensi vismo di

laBCC. 107

Pengamatan bahwa proporsi BCC mengekspresikan PD-L1 dan bahwa resistensi terhadap

hedgehog dapat dihambat oleh terapi anti-PD-1 memberikan alasan untuk kombinasi vismo

dan penyumbatan jalur PD-1. 61 Potensi kombinasi ini saat ini dinilai sebagai bagian dari uji

klinis yang telah disebutkan sebelumnya dalam ulasan ini (NTC02690948).

Perawatan Vismo dapat digabungkan tidak hanya dengan perawatan sistemik lainnya tetapi

juga dengan pilihan perawatan konvensional seperti pembedahan atau RT. Selain pendekatan

neoadjuvant yang telah dibahas sebelumnya menggabungkan pengobatan vismo dengan

operasi, dua uji klinis saat ini sedang menyelidiki penggunaan bersamaan terapi vismo dan

radiasi (NCT01835626 dan NCT02956889). Sejauh ini, strategi ini telah dijelaskan layak dalam

beberapa laporan kasus. 108–110

Alternatif untuk RT, perawatan vismo juga dapat dikombinasikan dengan perawatan non-

bedah lainnya seperti PDT, seperti yang baru-baru ini dilaporkan oleh Rizzo et al. 111

Perspektif yang berfokus pada pasien seperti kualitas hidup

Terutama, sindrom nevus sel basal (Gorlin) memiliki pengaruh besar pada kualitas hidup dan

dikaitkan dengan peningkatan frekuensi gejala depresi. 112 Karena kemungkinan cacat dan

waktu pemulihan yang lama, perawatan invasif seperti operasi mungkin memiliki dampak yang

lebih besar pada kualitas hidup dan secara negatif mempengaruhi kesejahteraan psikologis

daripada perawatan non-invasif. 112 Oleh karena itu, perawatan vismo mungkin dapat

meningkatkan kualitas hidup pasien ini, karena vismo telah terbukti secara khusus berkhasiat
pada pasien dengan sindrom Gorlin baik dalam studi oleh Tang et al dan percobaan MIKIE. 76,78

Tingkat penurunan penghentian pengobatan yang diamati dengan dosis intermiten mungkin

dapat mencerminkan bahwa pada pasien dengan beberapa BCC, keuntungan pengobatan jangka

panjang mungkin lebih besar daripada dampak AE terkait pengobatan.

Efek samping dari vismo jelas mengurangi kualitas hidup dan membatasi pengobatan jangka

panjang, tetapi mereka menyelesaikan setelah penghentian terapi dalam kerangka waktu yang

berbeda. 113 Kejang otot, yang biasanya terjadi awal selama perawatan, adalah AE yang paling

sering diamati selama terapi vismo dan sangat memengaruhi kepatuhan dan hasil pengobatan. 77

Pasien dengan sindrom Gorlin tampaknya lebih sering menderita kejang otot daripada pasien

dengan laBCC. 54 Dalam sebuah studi prospektif dengan 30 pasien dengan BCC, kram otot yang

diinduksi vismo sebagian besar dialami pada ekstremitas bawah pada malam hari, kemudian

mempengaruhi aktivitas sehari-hari. 114 Hidrasi dan peregangan otot yang adekuat dapat menjadi

strategi manajemen yang efektif untuk meningkatkan kram otot yang diinduksi-vismo. 114

Frekuensi kejang otot selama perawatan vismo dapat dikurangi dengan penggunaan blocker

saluran kalsium atau ganja. 115–117 Baru-baru ini, percobaan acak kecil, double-blind, terkontrol

plasebo telah menunjukkan kemanjuran levocarnitine suplemen makanan untuk secara signifikan

mengurangi tidak hanya frekuensi kejang otot tetapi juga jumlah lokasi tubuh yang dipengaruhi

oleh kejang otot yang diinduksi vismo. 118 Kina dan relaksan otot seperti cyclobenzaprine juga

dapat digunakan untuk mengurangi kram otot yang disebabkan oleh perawatan vismo. 113.119

Pensinyalan landak tidak hanya terlibat dalam patogenesis BCC tetapi juga terlibat dalam

morfogenesis dan fungsi folikel rambut. 120 Oleh karena itu, tidak mengherankan bahwa

alopecia telah dilaporkan pada lebih dari 60% pasien dengan BCC melalui uji klinis dengan

vismo. 54.778.113 Dari catatan, pasien dengan sindrom Gorlin tampaknya dipengaruhi oleh

alopecia lebih sering daripada pasien dengan laBCC. 54 Kerontokan rambut diamati dengan
Vismo biasanya bertahap dan mungkin tidak hanya mempengaruhi kepala tetapi juga rambut

tubuh lainnya seperti alis dan bulu mata. 113 Meskipun alopecia yang diinduksi vismo biasanya

sembuh dalam 6-12 bulan setelah penghentian pengobatan, itu mungkin diperpanjang dalam

beberapa kasus. 113.121 Khususnya pada wanita, alopecia yang diinduksi vismo dapat

menyebabkan harga diri yang lebih rendah, citra tubuh yang lebih buruk dan kualitas hidup yang

lebih rendah seperti yang ditunjukkan untuk kanker pada umumnya. 122

Kesimpulan - tempat dalam terapi

Sejak persetujuan pengaturannya lebih dari 5 tahun yang lalu, vismo telah menjadi

pilihan pengobatan yang ditetapkan untuk pasien dengan BCC lanjut dalam praktik klinis.

Namun, batasan-batasan tertentu dari perawatan vismo harus selalu diingat. Efek samping yang

tak terelakkan dari vismo menyebabkan tingkat penghentian pengobatan yang signifikan

membatasi paparan obat secara keseluruhan. Oleh karena itu, perawatan berkelanjutan jangka

panjang dengan vismo tidak layak pada kebanyakan pasien. Titik akhir klinis yang dapat

membantu menentukan durasi pengobatan yang optimal (perawatan seumur hidup /

berkelanjutan vs pengobatan sampai respon terbaik) masih kurang. Regimen dosis alternatif,

seperti yang diselidiki dalam uji coba MIKIE, 78 dapat meningkatkan tolerabilitas dan paparan

dosis yang berpotensi meningkatkan nilai terapi obat. Peningkatan tolerabilitas obat sangat

penting dalam situasi yang membutuhkan perawatan jangka panjang, misalnya, pasien dengan

sindrom nevus sel basal yang berulang kali mengembangkan beberapa BCC selama beberapa

dekade.

Namun, dokter harus ingat bahwa sebagian besar BCC dapat disembuhkan dengan

metode bedah atau non-bedah yang relatif sederhana. Ini juga tampak lebih unggul daripada

pengobatan sistemik dengan vismo atau inhibitor Hedgehog lainnya dalam hal efektivitas biaya,

meskipun kurangnya studi banding.

 TINJAUAN PUSTAKA

I. KARSINOMA SEL BASAL

Karsinoma sel basal adalah keganasan pada kulit yang paling sering
ditemukan di seluruh dunia, meliputi lebih dari 75 % kanker kulit di Amerika
Serikat. Berasal dari sel-sel epidermis sepanjang lapisan basal. Insidens basalioma
bebanding lurus dengan umur dan berbanding terbalik dengan jumlah pigmen
melanin pada epidermis. Etiologinya mungkin multifaktorial, tetapi paparan
terhadap cahaya matahari memegang peran penting. Sekitar 80 % dari basalioma
terjadi pada daerah terbuka yang biasanya terpapar sinar matahari, seperti wajah,
kepala, dan leher. Basalioma biasanya lambat berkembang dan jarang
bermetastasis, tetapi dapat menyebabkan destruksi lokal yang signifikan secara
klinis jika diabaikan atau diterapi secara tidak adekuat. Prognosis baik dengan
terapi yang sesuai (1,2,3,4)

II. INSIDENS DAN EPIDEMIOLOGI

Di Amerika Serikat, insidens tahunan adalah 900.000 kasus (550.000
pada laki-laki dan 350.000 pada perempuan). Insidens per 100.000 individu
berkulit putih adalah 475 kasus pada laki-laki dan 250 kasus pada perempuan.
Resiko terkena basalioma sepanjang hidup pada populasi kulit putih adalah 33-
39 % pada laki-laki dan 23-28 % pada perempuan. Basalioma dapat terjadi pada
umur berapa pun tetapi umumnya terjadi setelah umur 40 tahun. Insidens
tertinggi terjadi pada orang dengan kulit cerah , jarang terjadi pada orang
berkulit gelap. Rasio laki-laki dan perempuan untuk basalioma adalah 3 : 2.(1,2,3)

1
III. ANATOMI KULIT
Kulit terdiri atas dua lapisan dasar yaitu epidermis dan dermis.
Epidermis merupakan bagian terluar yang mengandung empat tipe sel utama:
keratinosit, melanosit, sel Langerhans, dan sel Merkel. Epidermis ini terbagi
menjadi lima lapisan: stratum korneum, stratum lucidum, stratum granulosum,
stratum spinosum, dan stratum basale. Dermis lebih tebal daripada epidermis
dan kaya akan elemen nonseluler jaringan konektif berupa kolagen, elastin, dan
substansi dasar lainnya. Saraf, pembuluh darah, limfatik, serat otot,
pilosebaseus, dan unit apokrin dan ekrin terdapat pada dermis. (1)

Gambar 1. Penampang anatomi kulit. Dikutip dari kepustakaan 6

2
IV. ETIOLOGI DAN FAKTOR PREDISPOSISI (1,2,3,5)
a. Radiasi sinar ultraviolet
Paparan kronik terhadap sinar matahari merupakan penyebab paling penting
dan paling sering dari basalioma. Radiasi sinar UV gelombang pendek (290-
320 nm) dipercaya memainkan peran penting dalam pembentukan basalioma
daripada radiasi sinar UV gelombang pendek (320-400 nm).
b. Radiasi sinar x juga berhubungan dengan terjadinya basalioma.
c. Terpapar arsen, bahan kimia yang bersifat karsinogenik baik dari makanan
maupun dari pekerjaan behubungan dengan prkembangan basalioma.
d. Keadaan imunosupresi, berhubungan dengan peningkatan resiko basalioma.
e. Xeroderma pigementosum. Merupakan penyakit autosomal resesif, berawal
dari perubahan pigmen kemudian berkembang menjadi basalioma,
karsinoma sel squamous, dan melanoma maligna.
f. Sindrom BCC nevoid (sindrom Gorlin). Penyakit autosomal dominan yang
terjadi pada umur muda dengan multipel basalioma. Odontogenik keratocyst,
palmoplantar pitting, kalsifikasi intrakranial, dan anomali tulang iga dapat
ditemui.
g. Sindrom Bazex. Merupakan penyakit genetik kromosom x-linked dominan
yang ditandai dengan atropoderma, multipel basalioma, anhidrosis lokal, dan
kongenital hipotrikosis.
h. Iritasi kronik atau ulserasi
i. Riwayat kanker kulit nonmelanoma sebelumnya meningkatkan resiko
seseorang untuk terkena kanker kulit.

V. PATOGENESIS
Dianggap berasal dari sel-sel pluripotensial (sel yang dapat berubah
menjadi sel-sel lain) yang ada pada stratum basalis epidermis atau lapisan
folikular. Sel ini diproduksi sepanjang hidup kita dan membentuk kelenjar sebasea
dan kelenjar apokrin. Tumor tumbuh dari epidermis dan muncul di bagian

3
 luar selubung akar rambut, khususnya dan stem sel folikel rambut, tepat di bawah
duktus glandula sebasea. Sinar UV menginduksi mutasi pada gen supresor tumor
p53, yang terletak pada kromosom 17p. Sebagai tambahan, mutasi gen supresor
tumor pada pita 9q22 yang meyebabkan sindrom nevoid basalioma, suatu keadaan
autosomal dominan ditandai dengan timbulnya basalioma secara dini.(3,5)

VI. GAMBARAN KLINIS

Predileksi basalioma terutama pada wajah (pipi, dahi, hidung, lipat
nasolabial, periorbital) dan leher. Gambaran klasik basalioma memiliki tepi yang
meninggi dan daerah tengah yang mengkilap seperi mutiara dengan telangiektasis.
Dapat nampak bersisik dengan daerah atrofi atau parut akibat inflamasi kronik
Basalioma diklasifikasikan menjadi subtipe yang menggambarkan apakah
basalioma tersebut agresif atau tidak. (1)
1. Nodular
Bentuk ini paling sering dijumpai. Lesi biasanya tampak sebagai lesi tunggal.

Paling sering mengenai wajah, terutama pipi, lipat nasolabial, dahi, dan tepi

kelopak mata. Pada awalnya tampak papul atau nodul kecil, transparan seperti

mutiara, berdiameter kurang dari 2 cm dengan tepi meninggi. Permukaannya

tampak mengkilat, sering dijumpai adanya telangiektasia dan kadang-kadang

dengan skuama yang halus atau krusta yang tipis. Lesi membesar secara

perlahan dan suatu saat bagian tengah lesi menjadi cekung yang dapat

berkembang menjadi ulkus rodens dengan destruksi jaringan di sekitarnya.

Dengan trauma ringan atau bila krusta diangkat, mudah terjadi perdarahan.(3,7)

4
 Gambar 2. Basalioma tipe nodular. Dikutip dari kepustakaan 7

2. Berpigmen
Gambaran klinisnya sama dengan yang tipe nodular. Bedanya, pada jenis ini
berwarna coklat atau hitam berbintik-bintik atau homogen, yang secara klinis
dapat menyerupai melanoma.(3,7)

Gambar 3. Basalioma tipe berpigmen. Dikutip dari kepustakaan 7

5
3. Morfea / Fibrosing / sklerosing
Merupakan tipe basalioma agresif dan biasanya terjadi pada kepala dan leher.
Lesi tampak sebagai plak sklerotik yang cekung, berwarna putih kekuningan
dengan batas tidak jelas. (3,7)

Gambar 4. Basalioma tipe morfea. Dikutip dari kepustakaan 5

4. Superfisial
Lesi biasanya multipel, mengenai badan, dan sedikit kemungkinan untuk
invasif. Secara klinis tampak sebagai plak transparan, eritematosa sampai
berpigmen terang, berbentuk oval sampai ireguler dengan tepi berbatas tegas,
sedikit meninggi.(3,7)

Gambar 5. Basalioma tipe superfisial. Dikutip dari kepustakaan 5

6
VII. STADIUM DAN KLASIFIKASI (2)
Klasifikasi TNM digunakan sebagai sistem klasifikasi pada tumor ganas
kulit non melanoma. Klasifikasi TNM Tumor Ganas Kulit ( kecuali Melanoma
Maligna ) :
T : tumor primer
Tx : tumor primer tidak dapat dievaluasi
T0 : tidak ditemukan tumor primer
Tis : karsinoma insitu
T1 : tumor dengan ukuran terbesar tidak melebihi 2 cm.
T2 : tumor dengan ukuran terbesar antara 2-5 cm.
T3 : tumor dengan ukuran lebih dari 5 cm.
T4 : tumor menginvasi struktur ekstradermal dalam misalnya kartilago, otot
skelet atau tulang.
N : kelenjar getah bening
Nx : kelenjar getah bening tidak dapat diperiksa
N0 : tidak ada metastasis ke kelenjar limfe regional
N1 : ada metastasis kelenjar limfe regional
M : metastasis jauh
Mx : tidak dapat diperiksa
M0 : tidak ada metastasis jauh
M1 : ada metastasis jauh

Stadium tumor ganas kulit non melanoma menurut American Joint Committee on
Cancer tahun 2006 :
Stadium T N M

0 Tis N0 M0

I T1 N0 M0

7
 T2 N0 M0

II
T3 N0 M0

T4 N0 M0

III
Tiap T N1 M0

IV Tiap T Tiap N M1

Tabel 1. Stadium tumor ganas kulit non melanoma menurut AJCC tahun 2006.

VIII. PEMERIKSAAN PENUNJANG (3,4)

Pemeriksaan penunjang yang dapat dilakukan untuk membantu
menegakkan diagnosis basalioma yaitu pemeriksaan histopatologis. Biopsi kulit
sering diperlukan untuk memperkuat diagnosis dan menentukan gambaran
histopatologi. Dari pemeriksaan ini dapat ditemukan :
 Karsinoma sel basal tipe nodular : nukleus oval besar, hiperkromatik, dan
sitoplasma sedikit. Bentuk sel seragam dan bila ada gambaran mitotik
biasanya sedikit. Bentuk padat biasanya bergabung dengan pola berbentuk
palisade di daerah perifer dan membentuk sarang-sarang. Biasanya ada
peningkatan produksi musin di sekitar stroma dermis. Pembelahan sel, yang
dikenal sebagai artefak retraksi biasanya muncul diantara sarang-sarang
basalioma dan stroma, yang berkurang selama fiksasi dan pewarnaan.
 Karsinoma tipe berpigmen : mengandung melanosit yang terdiri dari
sitoplasma granula melanin dan dendrit.
 Karsinoma sel basal tipe morfea : pola sarang pertumbuhannya tidak
melingkar tapi membentuk untaian.
 Karsinoma sel basal tipe superfisial : penampakannya seperti semak-semak sel
basaloid yang berlekatan dengan epidermis. Sarang-sarang berbagai ukuran
sering terlihat di dermis.2,3,7
8
IX. DIAGNOSIS
Diagnosis dapat ditegakkan berdasarkan gambaran klinis atau setelah
pemeriksaan histopatologis.(1)

X. PENATALAKSANAAN
Penatalaksanaan basalioma dapat dengan nonbedah maupun pembedahan.
Penatalaksanaan nonbedah berupa terapi topikal dengan kemoterapi dan bahan
immunomodulasi berguna pada beberapa kasus basalioma. Basalioma kecil dan
superfisial mungkin berespon baik dengan terapi topikal. Sebagai tambahan, terapi
topikal dapat digunakan sebagai profilaksis atau pemeliharaan pada pasien dengan
multipel basalioma seperti sindroma basal sel nevus. (3)
Tujuan penatalaksanaan bedah pada basalioma adalah untuk mengangkat
tumor sehingga tidak ada jaringan tumor yang dapat berkembang lebih lanjut.
Beberapa hal yang perlu dipertimbangkan dalam memilih terapi adalah jenis
subtipe basalioma, lokasi dan ukuran tumor, umur pasien, kemampuan pasien
untuk menoleransi pembedahan, serta biaya. Metode bedah yang banyak
digunakan adalah kuretase dan elektrodesikasi, eksisi dengan pemeriksaan tepi
tumor, dan bedah mikrografik Mohs. Krioterapi kadang digunakan. (3)
a. Kuretase dan elektrodesikasi
Merupakan pilihan terapi yang umumnya digunakan pada lesi dengan batas
tidak tegas. Dapat digunakan sebagai penatalaksanaan basalioma nodular
dengan ukuran kurang dari 2 cm dan basalioma superfisial dengan berbagai
ukuran. Walaupun dilaporkan tingkat kesembuhan dengan metode ini lebih
dari 90 %, tetapi rekurensi dilaporkan pada 30 % lesi dengan diameter lebih
dari 3 cm. Karena tingkat rekurensi yang tinggi, luaran kosmetik yang kurang
baik, dan kurangnya kontrol histologis, metode ini tidak diterima sebagai
terapi utama pada basalioma.(1,2,3)

9
b. Bedah eksisi
Metode ini menghasilkan tingkat kesembuhan lebih dari 90 %. Pada metode
ini tumor diangkat seluruhnya hingga jaringan lemak subkutan dengan
dikelilingi oleh jaringan normal. Literatur merekomendasikan batas 3 mm
untuk basalioma kecil (<10 mm) dan 5 mm untuk basalioma yang lebih besar
(10-20 mm) pada wajah. Untuk lesi yang ditemukan pada lokasi lain,
direkomendasikan batas 5 mm. Tepi tumor harus dikonfirmasi ”negatif”
dengan pemeriksaan histologis.(1,2,9)
c. Bedah mikrografik Mohs
Merupakan teknik bedah yang mengkombinasikan ekstirpasi tumor dan
pemeriksaan mikroskopik tepi jaringan oleh ahli bedah yang sama. Eksisi
miring dan pemetaan yang teliti dari tepi perifer dan batas dalam dari
horizontal frozen section memungkinkan pemeriksaan yang komprehensif dari
semua tepi jaringan yang dieksisi dan menjamin tingkat kesembuhan yang
sangat baik melebihi 98% untuk sebagian besar kanker kulit. Indikasi bedah
mikrografik Mohs : basalioma yang terletak pada daerah H (telinga,
periaurikuler, hidung, daerah temporal, periokular, hidung, bibir), basalioma
yang rekuren, basalioma yang besar (>2 cm), basalioma dengan batas yang
tidak jelas, basalioma subtipe agresif, pasien dengan imunosupresi, sindroma
basal sel nevus, dan xeroderma pigmentosum.(1,2)
d. Krioterapi
Merupakan teknik yang dapat digunakan pada lesi primer dengan ukuran < 2
cm dan subtipe nonagresif. Tingkat kesembuhan >95 % tetapi berhubungan
dengan hipopigmentasi dan jaringan parut. Tidak ada kontrol histologis
dengan metode ini, dan jaringan biasanya awalnya menjadi sangat edema.
Tingkat rekurensi dilaporkan 3,7 – 7,5%.
Penatalaksanaan nonbedah meliputi radioterapi, terapi fotodinamik, dan
immunomodulator topikal.

10
Radioterapi.(1,2,3)
Prosedur ini perlu untuk kasus inoperabel atau post operasi mikro atau
makroskopis, lebih penting lagi pada kasus rekuren dan residif. Teknik radiasi
yang digunakan yaitu pengobatan standar terdiri dari sinar-x. Area radiasi
adalah tumor yang kelihatan dan safety margin dengan range 0,5-1,5 cm,
tergantung dari ukuran tumor. Jaringan di sekitarnya seperti mata termasuk
palpebra dan glandula lakrimalis harus dilindungi. Dosis ditentukan oleh
ukuran, lokasi, jaringan sekitar, dan tingkat radiosensitivitasnya. Dosis tunggal
antara 1,8-5 Gy. Total maksimum dosis 50-74 Gy.
Terapi fotodinamik untuk basalioma telah digunakan lebih dari 20 tahun.
Terapi ini efektif untuk basalioma superfisial. Tehnik ini menggunakan asam
aminolaevulinic yang dibuat dalam emulsi 20 % dan diberikan topikal pada
lesi. Jaringan tumor menyerap metabolit porfirin ini dan menjadi fotosensitif
terhadap konversinya yaitu protoporfirin IX yang menjadi fotodestruktif
ketika dipaparkan pada sinar dengan panjang gelombang 620-670 nm. 85%
basalioma superfisial yang diberikan terapi fotodinamik sembuh dengan hasil
kosmetik yang sangat baik.(3)
Immunomodulator topikal berupa Imiquimod 5% krim. Imiquimod bekerja
dengan menginduksi respon imun seluler sehingga menyebabkan sekresi
interferon gamma (IFN-g), interleukin 12, dan sitokin lainnya. Masuknya IFN
ke dalam tumor akan menyebabkan perlekatan limfosit dengan CD 4+ serta
membunuh sel tumor dengan regresi tumor. Basalioma superfisial yang
diterapi dengan imiquimod sembuh hingga 85%. 5-Fluorourasil, sitostatik,
diberikan secara topikal setiap hari selama 4-6 minggu (1-5% dalam bentuk
krim atau salep). Sitostatik ini bekerja selektif terhadap tumor epidermal yang
hiperproliferasi. Namun juga dapat mengiritasi kulit yang sehat sehingga harus
diawasi penggunaannya.(3)

11
 Lesi yang sangat besar mungkin membutuhkan flap atau skin graft untuk
memperbaiki defek pada kulit setelah eksisi.(8)
XI. PROGNOSIS
Basalioma yang diterapi tidak menyeluruh dapat mengalami rekurensi.
Daerah yang telah diterapi harus terus dipantau. Individu dengan basalioma
memiliki resiko 30 % lebih besar untuk mendapatkan basalioma lain yang tidak
berhubungan dengan lesi sebelumnya, jika dibandingkan dengan resiko pada
populasi umum. (3)

12
 DAFTAR PUSTAKA

1. Culliford, A. and Alexes Hazen. Dermatology for plastic surgeons. In: Grabb and
Smith’s plastic surgery. 6th edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins;
2007. p.111-2
2. Hubert, D.M. and Benjamin Chang. Basal cell and squamous cell carcinoma. In:
Practical plastic surgery. Texas: Landes Bioscience; 2007. p.126-30
3. Ramsey ML. Basal cell carcinoma [Online]. 2008 Jan 8 [cited 2008 juli 16];[12
screens]. Available from:URL:http://www.emedicine.com/derm/topic 47.htm
4. Stawiski MA. Tumor kulit. Dalam: Price SA, Wilson LM, editors. Patofisiologi
konsep klinis proses-proses penyakit. Edisi 4. buku 2. Jakarta: Penerbit Buku
Kedokteran EGC; 1994. hal. 1299-1301
5. Bader RS. Basal cell carcinoma [Online]. 2006 June 20 [cited 2008 juli 16];[4
screens]. Available from: URL:http://www.emedicine.com/derm/topic214.htm
6. Wasiaatmadja SM, Rata IG. Anatomi kulit dan tumor kulit. Dalam: Djuanda A,
Hamzah M, Aisah S, editors. Ilmu penyakit kulit dan kelamin. Edisi 3. Jakarta:
FK UI; 1999. hal.6
7. Wong CS, Strange RC, Lear JT. Basal cell carcinoma [Online]. [cited 2008 juli
16];[10 screens]. Available from:
URL:http://bmj.bmjjournals.com/cgi/contaent/full/327/7418/794
8. Anonym. Basal cell carcinoma [Online]. [cited 2008 juli 16];[5 screens].
Available from:URL:http://www. DermNet NZ.com.htm
9. Sjamsuhidajat R, Jong W. Bedah plastik. Dalam: Buku ajar ilmu bedah. Edisi 2.
Jakarta: Buku Kedokteran EGC; 2003. hal. 331

13