MAKALAH SEMINAR JOURNAL READING ILMU PENYAKIT MULUT

Bilateral Oral Leukoplakia: A Case Report and Review on Its Potential for
Malignant Transformation (Leukoplakia Oral Bilateral: Laporan kasus dan
Tinjauan terhadap Potensi Transformasi Keganasan)

K. Tupakula Pavan, Ankita Kar, S. Reddy Sujatha, B. K. Devi Yashodha, Nagaraju Rakesh, V.
Shwetha Departments of Oral Medicine and Radiology, Faculty of Dental Sciences, M S
Ramaiah University of Applied Sciences, Bengaluru.

Disusun oleh:
Cynthia Deianira Dewi 160112190063
Gina Aulia Suwandi 160112190064
Nina Kusuma Hardini 160112190065
Bianca Saphira 160112190066
Meiva Patrecia S. 160112190077

Pembimbing:
drg. Theodora Adhisty Dwiarie

UNIVERSITAS PADJADJARAN
FAKULTAS KEDOKTERAN GIGI
BANDUNG
2020
 DAFTAR ISI

DAFTAR ISI.................................................................................................................2

DAFTAR GAMBAR.....................................................................................................5

DAFTAR TABEL.........................................................................................................7

DAFTAR BAGAN........................................................................................................8

BAB I PENDAHULUAN............................................................................................9

BAB II LAPORAN KASUS.......................................................................................10

2.1 Status Klinik Ilmu Penyakit Mulut....................................................................10

2.1.1 Data Pasien (data disamarkan)..............................................................10

2.1.2 Anamnesis.............................................................................................10

2.1.3 Riwayat Penyakit Sistemik....................................................................10

2.1.4 Riwayat Penyakit Terdahulu.................................................................10

2.1.5 Kondisi Umum......................................................................................10

2.1.6 Pemeriksaan Ekstra Oral.......................................................................11

2.1.7 Pemeriksaan Intraoral............................................................................11

2.1.8 Gambar Kasus........................................................................................13

2.1.9 Pemeriksaan Penunjang.........................................................................14

2.1.10 Diagnosis dan Diagnosis Banding.........................................................15

 2.1.11 Rencana Perawatan dan Pengobatan.........................................................15

BAB III TINJAUAN PUSTAKA................................................................................16

3.1 Lesi Kanker Dan Prekanker pada Rongga Mulut..............................................16

3.1.1 Definisi.......................................................................................................16

3.1.2 Klasifikasi Lesi Prekanker atau Premaligna pada Rongga Mulut.............18

3.2 Oral Leukoplakia...............................................................................................34

3.2.1 Definisi.......................................................................................................34

3.2.2 Etiologi.......................................................................................................36

3.2.3. Patofisiologi...............................................................................................37

3.2.4 Manifestasi Klinis Dan Oral.......................................................................40

3.2.5 Diagnosis....................................................................................................41

3.2.6 Histopatologi..............................................................................................41

3.2.7 Diagnosis Banding......................................................................................46

3.2.8 Penatalaksanaan..........................................................................................50

BAB IV PEMBAHASAN...........................................................................................58

4.1 Etiologi..............................................................................................................58

4.2 Manifestasi Klinis..............................................................................................58

4.3 Histopatologi.....................................................................................................58
 4.4 Penatalaksanaan.................................................................................................59

4.5 Keganasan..........................................................................................................60

4.6 Displasia............................................................................................................61

BAB V KESIMPULAN..............................................................................................63

DAFTAR PUSTAKA..................................................................................................65
 DAFTAR GAMBAR

Gambar 2. 1 Leukoplakia oral pada mukosa bukal kanan...........................................12

Gambar 2. 2 Leukoplakia oral pada mukosa bukal kiri...............................................13

Gambar 3. 1 Leukoplakia terlokalisir pada lateral lidah5............................................18

Gambar 3. 2 Leukoplakia yang meluas pada bagian lidah dan palatum5....................19

Gambar 3. 3 Erythroleukoplakia6................................................................................20

Gambar 3. 4 Proliferative verrucous leukoplakia (PVL)5...........................................21

Gambar 3. 5 Gambaran klinis Sanguinaria-associated Keratosis7...............................22

Gambar 3. 6 Gambaran klinis Chronic Hyperplastic Candidiasis pada sudut mulut8. 23

Gambar 3. 7 Pasien dengan kebiasaan reverse smoking (Source: google.com)..........23

Gambar 3. 8 Reverse smokings’ palate.......................................................................25

Gambar 3. 9 Verrucous hyperplasia11..........................................................................25

Gambar 3. 10 Cauliflower-shaped exophythic pada lesi OVC12.................................26

Gambar 3. 11 A,B,C sebagai tampilan klinis dari dyskeratosis dysplasia dan D

sebagai gambaran histologi dimana epitel mengalami penebalan mengindikasikan

adanya moderate dysplasia13........................................................................................27

Gambar 3. 12 Actinic cheilitis pada bibir atas dan bawah14........................................28

Gambar 3. 13 Gambaran klinis keratocanthoma pada bibir atas.................................29

Gambar 3. 14 Gambaran klinis oral submucous fibrosa5............................................30

Gambar 3. 15 Lesi awal leukoplakia...........................................................................34

Gambar 3. 16 Lesi homogenus Leukoplakia...............................................................35

Gambar 3. 17 Grafik perkembangan leukoplakia........................................................39

Gambar 3. 22 Idiopathic leukoplakia diagnosed as hyperkeratosis17..........................42

Gambar 3. 23 Mild dysplasia 17...................................................................................42

Gambar 3. 24 Moderate dysplasia17.............................................................................43

Gambar 3. 25 severe dysplasia17..................................................................................43

Gambar 3. 26 Carcinoma in situ17................................................................................44

 DAFTAR TABEL

YTabel 3. 1 Karakteristik Lesi PMDs3............................................................................

Tabel 3. 2 kireteria untuk mendiagnosis epitel dysplasia18..........................................44

 DAFTAR BAGAN

Bagan 3. 1 Diagnosis Banding Leukoplakia21.............................................................46

Bagan 3. 2 Diagnosis Banding Leukoplakia (lanjutan.1)21..........................................47

Bagan 3. 3 Diagnosis Banding Leukoplakia (lanjutan.2)21..........................................48

Bagan 3. 4 Penentuan Tata Laksana dari Diagnosis Klinis Sementara18.....................49

Bagan 3. 5 Diagnosis dan Penatalaksanaan Leukoplakia1.........................................52

Bagan 3.6 Penggunaan Obat untuk Leukoplakia Oral2..............................................55

 BAB I

PENDAHULUAN

Oral leukoplakia diklasifikasikan ke dalam potentially malignant disorder

(PMD) atau kondisi/lesi yang memiliki risiko keganasan. Oral leukoplakia diartikan

sebagai lesi putih pada mukosa oral yang tidak dapat digambarkan seperti lesi

lainnya. Leukoplakia juga diartikan sebagai plak putih dengan risiko keganasan yang

masih dipertanyakan setelah meniadakan penyakit atau kelainan lain yang tidak

memiliki risiko terjadinya kanker atau dikenal sebagai potentially malignant disorder

(PMD). Beberapa studi menyatakan bahwa 15.8-48% pasien dengan oral squamous

cell carcinoma memiliki keterkaitan dengan oral leukoplakia. Kesimpulan yang pasti

tentang transformasi keganasan pada leukoplakia oral masih belum tersedia, hal ini

mungkin disebabkan oleh investigasi tentang kondisi ini masih belum banyak

dilakukan di negara berkembang. Oleh karena itu, menentukan faktor penyebab yang

memiliki potensi tinggi mengubah leukoplakia oral menjadi bentuk ganas masih

diperlukan.3
 BAB II

LAPORAN KASUS

2.1 Status Klinik Ilmu Penyakit Mulut

2.1.1 Data Pasien (data disamarkan)

Nama Pasien :-

Jenis Kelamin : Laki-laki

Usia : 49 tahun

2.1.2 Anamnesis

Seorang pasien pria berusia 34 tahun datang ke Departemen Bagian Penyakit

Mulut dan Radiologi dengan keluhan bercak berwarna putih (whitish patch) di dalam

rongga mulutnya sejak 4 minggu yang lalu. Pasien menyadari adanya lesi tersebut

ketika sedang menyikat gigi, dan pasien mengeluhkan pernah adanya rasa/sensasi

terbakar ketika mengonsumsi makanan panas serta pedas. Berdasarkan riwayat

sosiokultural, pasien memiliki kebiasaan mengunyah tembakau dan sirih selama 20

tahun dengan intensitas sebanyak 4-5 kali sehari. Riwayat medis pasien disangkal.

2.1.3 Riwayat Penyakit Sistemik

Tidak ada riwayat penyakit sistemik

2.1.4 Riwayat Penyakit Terdahulu

Disangkal

2.1.5 Kondisi Umum

Keadaan Umum : Baik

Kesadaran : TDL

Suhu : TDL

Tekanan darah : TDL

Pernafasan : TDL

Nadi : TDL

2.1.6 Pemeriksaan Ekstra Oral

Kelenjar Limfe

Submandibula Kiri : TDL

Kanan : TDL

Submental Kiri : TDL

Kanan : TDL

Servikal Kiri : TDL

 Kanan : TDL

Mata : TDL

TMJ : TDL

Bibir : TDL

Wajah : TDL

Sirkum Oral :TDL

Lain-lain -

2.1.7 Pemeriksaan Intraoral

Kebersihan mulut : TDL

Gingiva : Tidak ada kelainan

Mukosa bukal : Plak berwarna keputih-putihan, bentuk irregular, pada

mukosa bukal kanan pada garis oklusi, diameter sekitar 1 cm x 2 cm (Gambar 1). Lesi

meluas ke anterior sampai ke 1 cm dari komisura bibir, ke posterior 4 cm dari regio

trigonum retromolar, ke superior 3 cm dari vestibulum bukal atas, dan ke inferior 4

cm dari vestibulum bukal bawah. Lesi memiliki batas yang jelas dan tegas. Lesi yang

sama juga ditemukan pada mukosa bukal kiri dengan ukuran 1.5 cm x 1.5 cm

(Gambar 2). Lesi meluas ke anterior sampai ke 1 cm dari komisura bibir, meluas ke

posterior 4.5 cm dari regio trigonum retromolar. Ke arah superior lesi meluas sampai
ke 2.5 cm dibawah vestibulum bukal atas dan ke inferior berjarak 4 cm dari

vestibulum bukal bawah. Lesi memiliki batas yang jelas dan tegas. Permukaan lesi

memiliki tampilan yang kasar dan berkerut seperti cracked mud. Mukosa disekitarnya

berwarna hitam kecokelatan, mengarah ke pigmentasi melanin postinflamasi. Pada

palpasi di kedua lesi, temuan klinis dikonfirmasi ukuran, bentuk, dan perluasaannya.

Lesi tidak dapat discrap dan tidak lunak. Lesi tersebut meninggi sebanyak 0.5 mm

dari permukaan. Tidak terdapat perdarahan pada daerah lesi.

Mukosa labial : Tidak ada kelainan

Palatum durum : Tidak ada kelainan

Palatum mole : Tidak ada kelainan

Frenulum : Tidak ada kelainan

Lidah : Tidak ada kelainan

Dasar mulut : Tidak ada kelainan

Status Gigi : TDL

2.1.8 Gambar Kasus

Gambar 2. 1 Leukoplakia oral pada mukosa bukal kanan

Gambar 2. 2 Leukoplakia oral pada mukosa bukal kiri

2.1.9 Pemeriksaan Penunjang

Pemeriksaan hematologi rutin: dalam batas normal

 Toluidine blue staining: terdapat area retentif pada lesi

Biopsi eksisi dan pemeriksaan histopatologi: menunjukan oral leukoplakia

Gambar 3 Pewarnaan toluidine blue menunjukan adanya area retentif pada lesi

2.1.10 Diagnosis dan Diagnosis Banding

Diagnosis : Bilateral Leukoplakia Oral

Diagnosis Banding : frictional keratosis, lichen planus tipe plak

2.1.11 Rencana Perawatan dan Pengobatan

1) Konseling dan pemberian motivasi terhadap kebiasaan merokok pasien

2) Biopi eksisi
Gambar 4 Penyembuhan area yang di biopsi
 BAB III

TINJAUAN PUSTAKA

3.1 Lesi Kanker Dan Prekanker pada Rongga Mulut

3.1.1 Definisi

Lesi prekanker pada mukosa rongga mulut adalah suatu penyakit yang

memiliki risiko bertransformasi menjadi suatu keganasan. Lesi prekanker disebut

juga lesi premaligna dan juga disebut sesuatu yang berpotensi ganas pada rongga

mulut melibatkan lapisan yang melapisi jaringan pada kulit mulut (dikenal sebagai

epitel), meskipun potensi tersebut sangat sulit untuk diprediksi transformasi atau

perubahan lesi dan berapa lama akan berubah.4

Secara historis, tepatnya secara kilas balik pada tahun 1978, World Health

Organization (WHO) menetapkan dua definisi pada lesi prekanker rongga mulut

yakni: Lesi prekanker (Precancer lesions) dan kondisi prekanker (Precancer

conditions). Lesi prekanker adalah suatu perubahan jaringan secara morfologis di

mana kanker lebih mungkin dapat terjadi pada bagian tersebut dibandingkan pada

bagian jaringan yang tampaknya masih normal, sedangkan kondisi prekanker adalah

suatu keadaan umum yang dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker yang

signifikan. Baru-baru ini hasil lokakarya WHO menyatakan bahwa untuk kedua

definisi tersebut dengan sebagai gantinya menggunakan istilah yaitu

gangguan/penyakit/kelainan yang berpotensi ganas (Potentially Malignant

Disorders/PMDs).5
 Potentially Malignant Disorders (PMDs) merupakan suatu risiko keganasan

yang terdapat di dalam sebuah lesi atau sebuah kondisi baik selama waktu diagnosis

awal atau di masa mendatang, dengan diklasifikasikan menjadi 2 kelompok:

Precancerous/Premalignant lesions dan precancereous/premalignant conditions.6

Tabel 3. 1 Karakteristik Lesi PMDs3

3.1.2 Klasifikasi Lesi Prekanker atau Premaligna pada Rongga Mulut

1. Lesi Prekanker/Premalignan

1) Leukoplakia

Leukoplakia berasal dari bahasa Yunani dengan kata “leucos” yang

berarti putih dan “plakia” yang berarti plak atau yang menempel. Istilah

leukoplakia pertama kali digunakan pada tahun 1877 oleh Schwimmer

untuk menggambarkan plak putih pada lidah. Sejak tahun 1980, World

Health Organization (WHO) telah mengubah definisi leukoplakia sebagai

berikut:6

(1) Sebuah plak putih atau plak yang tidak dapat dikarakterisikkan

secara klinis atau histologis seperti penyakit/kelainan lainnya.

(2) Sebuah lesi dominan putih pada mukosa mulut yang tidak dapat

digambarkan secara jelas seperti lesi lain yang dapat

didefinisikan.

(3) Sebuah plak putih yang patut dicurigai setelah diketahui memiliki

risiko peningkatan kanker.

Leukoplakia merupakan lesi putih pada mukosa rongga mulut dan

sebagai precursor terjadinya Oral Squamous Cell Carcinoma. Secara

mikroskopis, leukoplakia tampak sebagai keratinosis hiperplasia ditandai

dengan karakter:5,7
 (1) Adanya pola keratinisasi

(2) Penebalan epitelium

(3) Perubahan pada jaringan ikat di bawahnya

(4) 80% lesi menunjukkan benign hyperkeratosis dengan atau tanpa

disertai acanthosis

(5) Perubahan dispastik biasanya dimulai di zona basal dan parabasal

epitel

Gambaran klinis dari leukoplakia biasanya lesi soliter atau multipel

dengan bentuk white patches, lesi ini sering terjadi 70% di mukosa bukal,

area sudut mulut, bibir bawah, dasar mulut, palatum, dan gingiva. Gejala

klinis berupa rasa tidak nyaman sepeti ada rasa tebal pada bagian mukosa,

pada tipe ulcerated atau nodular biasanya disertai burning sensation, dan

adanya pembesaran nodus limfe servikal.8

Gambar 3. 1 Leukoplakia terlokalisir pada lateral lidah5

Gambar 3. 2 Leukoplakia yang meluas pada bagian lidah dan palatum5

2) Erythroplakia

Erythroplakia pertama kali diperkenalkan pada tahun 1893 oleh

Fournier dan Darier dengan menggambarkan eritroplasia sebagai suatu

diskeratosis ganas dengan etiologi yang tidak diketahui. WHO

mendefinisikan erythroplakia atau eritroplasia sebagai berikut:6

(1) Suatu lesi dengan warna merah terang, plak seperti beludru yang

tidak dapat dikarakteristikan secara klinis atau patologis.

(2) Area kemerahan yang tidak dapat didiagnosis sebagai lesi pasti

lainnya.

Lesi ini sering ditemukan di bawah lidah, dasar mulut, alveolar ridge,

dan palatum lunak. Gambaran klinis lesi biasanya berbatas jelas, warna

merah pada lesi merupakan akibat dari atrofi mukosa yang menutupi

submukosa yang banyak vaskularisasinya. Erythroplakia terdapat tiga

macam varian klinis: Homogenous (berupa lesi terlokalisir berwarna

 merah yang merata halus), eritroleukoplakia (erythroplakia yang

mempunyai bercak-bercak merah bercampur dengan bercak leukoplakia),

dan speckled erythroplakia (bercak erythroplakia yang mengandung

bintik-bintik atau granula-granula putih yang menyebar diseluruh lesinya.9

Gambar 3. 3 Erythroleukoplakia6

3) Proliferative verrucous leukoplakia (PVL)

Proliferative verrucous leukoplakia (PVL) pertama kali dijelaskan oleh

Hansen, et al., pada tahun 1985 dengan definisi adalah bentuk leukoplakia

oral yang berbeda dan sifatnya yang agresif. Secara klinis, PVL tampak

pada mukosa rongga mulut sebagai plak putih multifocal atau plak dengan

gambaran permukaan kasar. Lesi ini cenderung menyebar perlahan dan

dapat masuk ke daerah mukosa mulut lainnya. Transformasi PVL menjadi

suatu keganasan seperti Oral Squamous Cell Carcinoma biasanya terjadi

menahun sejak diagnosis awal PVL.6

 Gambaran PVL ditandai dengan bercak putih awal yang berkembang

menjadi beberapa area eksofit atau perubahannya seperti menyerupai

gambaran kutil/wart-like dalam mukosa. Etiologi PVL tidak diketahui dan

perawatannya cukup sulit karena rekurensi progresif setelah pengangkatan

dengan pembedahan.8

Gambar 3. 4 Proliferative verrucous leukoplakia (PVL)5

4) Viadent leukoplakia

Viadent leukoplakia atau nama lain Sanguinaria-associated Keratosis

adalah bercak atau plak putih yang disebabkan oleh obat kumur

mengandung sanguinaria. Sanguinaria adalah ekstrak campuran alkaloid

benzophenanthridine yang berasal dari tanaman bloodroot. Peningkatan

prevalensi leukoplakia telah diamati pada mukosa alveolar maksila pada

pasien yang menggunakan obat kumur sanguinaria. Ekstrak sanguinaria

tampaknya memiliki efek karsinogenik. Oleh karena itu, lesi viadent

leukoplakia harus dipertimbangkan sebagai lesi premaligna dan obat

 kumur yang mengandung ekstrak sanguinaria harus dihindari karena

memiliki risiko mengubah sebuah lesi menjadi suatu keganasan.6,10

Gambar 3. 5 Gambaran klinis Sanguinaria-associated Keratosis7

5) Candida leukoplakia

Candida leukoplakia atau nama lain dikenal sebagai Candida

Hyperplasia, Chronic Hyperplastic Candidiasis. Fakta banyak

menyatakan bahwa oral leukoplakia dikaitkan dengan infeksi Candida

yang pertama kali dilaporkan oleh Cernea, et al., pada tahun 1965.

Candida leukoplakia adalah bentuk kronis dari candidiasis yang ditandai

dengan plak yang mengeras, putih, dan kasar pada bagian pipi, bibir,

palatum, dan lidah. Secara umum, displasia epitel terjadi lebih sering pada

candida leukoplakia ini dibandingkan di leukoplakia. Adanya faktor

predisposisi salah satunya seperti merokok, dapat meningkatkan

patogenitas Candida albicans dalam perkembangan keganasan dalam

rongga mulut yang dapat menyebabkan perubahan ketebalan epitel.6,11,12

Gambar 3. 6 Gambaran klinis Chronic Hyperplastic Candidiasis pada sudut mulut8

6) Reverse smokings’ palate

Gambar 3. 7 Pasien dengan kebiasaan reverse smoking (Source: google.com)

Reverse smoking adalah bentuk merokok yang khas di mana perokok

meletakkan ujung rokok yang menyala di dalam mulut dan kemudian

menghirup asapnya. Banyak faktor predisposisi yang memengaruhi

seseorang untuk melakukan kebiasaan ini, salah satunya kebiasaan

psikososial bisa menjadi faktor yang mendominasi. Reverse smoking lebih

sering terjadi pada pasien dengan kelas sosial ekonomi yang rendah dan

lebih sering terjadi pada wanita (91.3%). Frekuensi keterlibatan oral tinggi

(97.8%) dengan daerah yang paling sering terkena adalah palatum dan

lidah. Transformasi keganasan dalam lesi oral reverse smoking adalah 19

kali lebih banyak daripada yang bukan perokok. Penelitian menyatakan

telah menemukan dysplasia epitel dan OSCC masing-masing sebanyak

83.3% dan 12.5% pada reverse smoking.6

Reverse smokings’ palate atau smokers keratosis ditandai dengan

perubahan pada rongga mulut karena bahan kimia, panas, dan gesekan

yang dihasilkan dari merokok. Lesi ini bersifat asimptomatik, muncul

sebagai sebuah perubahan mukosa keabu-abuan pada palatum keras, dan

biasanya disertai dengan banyak titik-titik eritematosa yang terletak di

tengahnya dengan tipe papula kecil atau nodul. Peningkatan deposisi

melanin terjadi pada kasus ini, sebagai reaksi pelindung terhadap panas

dan sifat antioksidannya terhadap produk beracun yang dihasilkan selama

pembakaran tembakau di dalam rongga mulut. Sekitar 64% kasus

menunjukkan area depigmentasi fokal yang dikelilingi oleh

hiperpigmentasi. Secara hipotesis, melanin merupakan antioksidan alami,

yang disekresikan oleh melanosit berperan dalam menangkap produk

beracun. Area yang mengalami depigmentasi ini kehilangan melaninnya

 sebagai penghalang karena kandungan beracun yang kuat selama periode

waktu yang lama.13

Gambar 3. 8 Reverse smokings’ palate

7) Verrucous hyperplasia

Verrucous hyperplasia pertama kali diperkenalkan oleh Shear dan

Pind-bord pada tahun 1980 sebagai plak putih yang luas dan tebal.

Terdapar perbedaan histopatologis antara VH dan verrucous carcinoma.

VH ditandai oleh epitel menebal dengan epitel normal yang berdekatan,

sedangkan verrucous carcinoma ditandai oleh epitel yang terdorong atau

terdesak karena mengalami hiperplastik, tetapi membrane basal masih

utuh. Verrucous hyperplasia adalah lesi mukosa oral eksofit premaligna

dengan sebagian permukaan berbentuk verrucous atau papiler.6,14

 Gambar 3. 9 Verrucous hyperplasia11

8) Oral Verrucous carcinoma

Oral Verrucous carcinoma atau disebut juga dengan istilah Snuff

Dipper’s Cancer, Ackerman’s Tumor adalah varian Oral Suqamous Cell

Carcinoma tingkat rendah, yang pertama kali dideskripsikan pada tahun

1984. OVC terjadi pada pasien dengan kebiasaan mengunyah pinang,

merokok, dan minum alkohol. OVC adalah tumor ganas yang ditandai

dengan pertumbuhan eksofitik yang lambat dengan gambaran klinis

seperti kembang kol dan strukturnya berkerikil-kerikil. Hal tersebut

menunjukan fitur mikroskopis “pushing border” dengan pola invasive

lokal dan metastasis regional.6,15

 Gambar 3. 10 Cauliflower-shaped exophythic pada lesi OVC12

9) Dyskeratosis congenital

Dyskeratosis congenital adalah kelainan bawaan yang langka ditandai

dengan distrofi pada kuku, pigmentasi retikuler kulit, dan oral leukoplakia.

Insidensi DC lebih sering menyerang pria dan bermanifestasi antara usia 5

dan 13 tahun. Manifestasi oralnya berupa lesi bercak keratotik berwarna

putih biasanya menyerang mukosa bukal, lidah, dan orofaring.

Dyskeratosis congenital memiliki potensi peningkatan transformasi

keganasan. Dyskeratosis congenital berasal dari adanya mutasi DC-related

genes yaitu DKC1 menyebabkan epitel dysplasia dengan oral leukoplakia

sebagai salah satu manifestasi oralnya.6,16

 Gambar 3. 11 A,B,C sebagai tampilan klinis dari dyskeratosis dysplasia dan D

sebagai gambaran histologi dimana epitel mengalami penebalan mengindikasikan

adanya moderate dysplasia13

10) Actinic cheilosis

Actinic cheilosis atau nama lain actinic cheilitis adalah kondisi

premaligna yang sering mengenai bibir bagian bawah. Gambaran klinis

dari kelainan tersebut adalah plak atrofi difus sulit diidentifikasi, erosive,

ulseratif, atau plak keratotik disertai tanda klinis lainnya seperti

kekeringan, bercak bersisik, pembengkakan, dan adanya lesi fisur

transversal, pengerasan serta lama-kelamaan kulit menjadi terkikis.6,17

 Gambar 3. 12 Actinic cheilitis pada bibir atas dan bawah14

11) Keratocanthoma

Keratocanthoma adalah lesi jinak yang biasanya muncul berbentuk

nodul soliter dengan bentuk dome-shaped dengan sentral lesi seperti

kawah berisi keratin. Hal tersebut sering terjadi pada area yang terpapar

sinar matahari. Keratocanthoma merupakan lesi yang tumbuhnya cepat

menyamar secara histologi sebagai OSCC tetapi secara klinis dan histologi

sebenarnya lesi tersebut dapat dibedakan dengan lesi OSCC, sevav OSCC

menunjukkan secara mikroskopis adanya anaplasia pada seluler dan inti

sel, pleomorfisme dengan aktivitas mitosis yang signifikan, sedangkan

pada keratocanthoma pada bagian penopang marginal dari epitel terdapat

garis yang tajam antara tumor dan stroma. Pada bagian histopatologis

menjukkan adanya kawah yang dikeliling parakeratinin epitel.18

 Gambar 3. 13 Gambaran klinis keratocanthoma pada bibir atas

12) Oral submucous fibrosis

Oral submucous fibrosis adalah kondisi kronis, progresif, berbentuk

jaringan parut, kondisi prekanker yang ditandai dengan kekakuan pada

mukosa. Lesi tidak teratur, datar, bercak putih terjadi pada fibrosis

submukosa khususnya mukosa bukal dan palatum lunak. Gambaran khas

dari OSF adalah adanya pita fibrosa yang apabila diraba atau palpasi

bentuknya seperti string pada harpa. Pita-pita tersebut menyebabkan

hilangnya elastisitas jaringan yang berperan sebagai proses pembukaan

mulut sehingga tampak adanya kekakuan. Faktor penyebab utama OSF

adalah mengunyah pinang dalam proses penggunaan panjang.6,8

 Gambar 3. 14 Gambaran klinis oral submucous fibrosa5

2. Kondisi Prekanker/premalignan

Precancerous condition atau kondisi prekanker adalah suatu penyakit yang

tidak merubah gambaran klinis pada jaringan disekitar tetapi memiliki resiko tinggi

untuk berkembang menjadi lesi kanker pada jaringan itu sendiri. Kondisi prekanker

yang dapat berkembang menjadi kanker yaitu lichen planus, discoid lupus

erythematosus, epidermolysis bullosa, verruciform xanthoma, dan graft-versus host

disease.

1) Oral Lichen Planus

Lichen planus adalah penyakit autoimun berupa peradangan kronis

pada mukokutan yang umum terjadi. Pasien umunya berumur lebih dari 40

tahun dan jarang terjadi pada anak-anak. Penyakit ini paling banyak

menyerang wanita, yaitu sekitar 65%. Gambaran klinis dari oral lichen

planus dapat berupa lesi retikular, erosif, atrofi, bula, ulseratif, papula, dan

seperti plak. Pada rongga mulut lichen planus paling sering ditemukan di

mukosa bukal posterior, lidah (lateral dan dorsal), gingiva, palatum, dan
 vermilion border. Oral lichen planus dilaporkan memiliki resiko

keganasan berkisar 0.4% sampai 3.7%. Komplikasi umumnya terjadi

setelah 10 tahun. Oleh karena itu pemeriksaan oral lichen planus harus

dilakukan dalam jangka panjang. Kortikosteroid topikal dan sistemik

diberikan untuk terapi oral lichen planus.

2) Discoid Lupus Erythematosus (DLE)

Discoid lupus eryhtmetosus adalah penyakit autoimun pada

mukokutan yang kronis dan meninggalkan jaringan parut, yang memiliki

gambaran klinis plak berkeratin dengan batas yang timbul, disertai striae

putih dan telangiectasia. Lesi DLE paling sering terjadi di pipi, bibir, dan

palatum. DLE terjadi pada kurang dari 5 dari 10.000 orang dan paling

sering terjadi pada wanita dibandingkan pria dengan rasio 1.8:1. Frekuensi

DLE terjadi pada ronggan mulut lebih sedikit dibandingkan pada kulit,

yaitu sekitar 20% dari kasus yang ada. Perubahan keganasan dari DLE

menjadi Squamous Cell Carcinoma (SCC) biasanya terjadi pada bibir

bawah dan pada ras kaukasia. Pada laporan kasus oleh Ma et al

menyatakan 5,5% SCC yang terjadi pada bibir bawah berkembang dari

lesi DLE. Kortikosteroid topikal dan sistemik direkomendasikan untuk

terapi DLE.

3) Epidermolysis Bullosa (EB)

Epidermolysis bullosa adalah penyakit pada kulit dan mukosa dengan

gambaran klinis berupa blister atau gelembung. Terdapat sekitar 500,000

 pasien EB di seluruh dunia. EB memiliki 3 tipe yaitu simplex, junctional,

dan dystrophic. Setiap tipe memiliki bentuk kelainan yang berbeda. Pada

rongga mulut paling sering ditemui adalah tipe junctional dan dystrophic

yang memiliki gambaran klinis berupa bula atau vesikel disertai trauma

fisik ringan. Tipe junctional dan dystrophic merupakan tipe EB yang

paling sering berubah menjadi ganas. Pada rongga mulut, mukosa lingual

lebih rentan untuk berubah menjadi ganas. Keganasan pada umumnya

berkembang di area terjadinya ulserasi kronis selama dekade kedua atau

ketiga kehidupan. Berdasarkan penelitian oleh Yuen dan Jonkman, SCC

dengan EB tipe junctional terjadi pada orang dewasa sebanyak 25% dari

keseluruhan kasus. Penelitian oleh Fine dan Mellerio menunjukan EB

memiliki resiko untuk berkembang menjadi karsinoma sel basal dan

malignant melanoma. Kortikosteroid topikal dan sistemik

direkomendasikan untuk terapi EB.

4) Verruciform Xanthoma (VX)

Verruciform xanthoma adalah lesi jinak yang jarang ditemukan. Lesi

memiliki batas yang jelas, asimptomatik, sedikit elevasi dengan warna

merah atau kuning-putih dan dengan permukaan berpapila atau

verruciform. VX paling sering terjadi di mukosa oral terutama gingiva

diikuti oleh lidah, mukosa bukal, mukosa vestibular, dasar mulut, palatum

lunak, dan bibir bawah. Penelitian mengenai transformasi keganasan VX

 masih sangata terbatas. Penelitian oleh Mannes et al dan Drummond et al

hubungan antara VX dengan SCC dan karsinoma in situ masih

diperdebatkan. Verruciform xanthoma dapat dirawat dengan pembedahan

eksisi. Rekurensi setelah pembuangan lesi jarang terjadi.

5) Graft-versus-host Disease (GvHD)

Graft-versus-host disease (GvHD) adalah komplikasi yang sering

terjadi pada pasien yang telah dilakukan perawatan allogenic peripheral

stem cell transplantation. Keterlibatan oral terjadi pada 80% pasien,

dengan karakteristik eritema, erosi, ulser, lesi lichenoid, xerostomia, dan

nyeri pada oral. Penelitian oleh Montebugnoli et al menyatakan terdapat

transformasi keganasan pada lesi oral GvHD. Kortikosteroid topikal dapat

diaplikasikan untuk membantu penyembuhan ulser di rongga mulut pada

pasien GvHD. Pada beberapan kasus obat analgesik mungkin dibutuhkan.

3.2 Oral Leukoplakia

3.2.1 Definisi

Leukoplakia adalah sebuah lesi oral precencer yang berpotensi malignan, pada

tahun 1972, WHO menyebutkan lesi precancer sebagai jaringan yang berubah secara

morfologi tempat cancer lebih sering muncul dibandingkan dengan jaringan normal.

Lesi paling banyak diakui dan dijumpai pada kavitas oral yaitu leukoplakia dan

erythroplakia. Leukoplakia di definisikan sebagai "patch putih atau plaque yang tidak

bisa dicirikan secara klinis atau patologis sebagai ciri penyakit lain".
 Definisi ini tidak memiliki konotasi histologis dan digunakan dengan tepat

sebagai deskripsi klinis. Risiko transformasi malignan beragam tergantung pada

presentasi/keberadaan klinis dan histologis, tapi total risiko seumur hidup pada

transformasi malignan diestimasi 4-6%.

Gambar 3. 15 Lesi awal leukoplakia

Leukoplakia sebuah kondisi mulut non odotogenik memiliki tampilan klinis

berwarna putih atau campuran merah/putih, bercak atau plaque yang tidak dapat

dikerok. Seiring waktu massa, tonjolan, ulserasi, dan/atau indurasi terbentuk.

Leukoplakia memiliki tanda dan gejala bisa disertai ataupun tidak disertai nyeri.

Leukoplakia dibagi menjadi homogenus dan nonhomogenus. Lesi homogenus

merupakan lesi awal sedangkan lesi non homogenus yaitu noduler, verrucous,

speckled/eritoleukoplakia, proliferative verrucous leukoplakia, dan memiliki potensi

malignansi. Leukoplakia memiliki potensi malignansi jika ukuran lebih dari 1 cm

daripada kurang dari 1 cm, usia semakin tua semakin berbahaya, wanita lebih rentan

daripada pria, dan berbahaya pada perokok aktif.

 Gambar 3. 16 Lesi homogenus Leukoplakia

3.2.2 Etiologi

Candida albicans memiliki peran etiologi pada leukoplakia, walaupun infeksi

ini hanya terdapat sekitar 13,5%, pada total kelompok leukoplakia. Peran kandida

pada korelasi dengan tipe klinis dan histologis dysplasia menghasilkan evaluasi

positif pada studi literatur. Infeksi Candida albicans dan keberadaan stimulus

memainkan peran transformasi malignan diantara faktor etiologi leukoplakia berisiko

tinggi untuk berkembang menjadi kanker (25,9%). Sejumlah agen etiologi lokal

termasuk tembakau, alkohol, kandidiasi, reaksi elektrogalvanik, dan (kemungkinan

herpes simplek dan papillomavirus), telah diimplikasikan sebagai faktor penyebab

leukoplakia. True leukoplakia adalah yang paling sering terkait dengan penggunaan

tembakau, lebih dari 80% pasien dengan leukoplakia adalah perokok. Perkembangan

leukoplakia pada perokok tergantung dosis dan durasi yang digunakan, seperti yang

dicontohkan perokok berat memiliki insidensi lebih sering daripada perokok ringan.

Penghentian merokok sering menghasilkan sebagian sampai total resolusi lesi

leukoplakia. Smokeless tobacco juga faktor etiologi untuk perkembangan leukoplakia,

namun potensi transformasi malignansi pada Smokeless tobacco menginduksi lesi

yang lebih ringan dibandingkan dengan lesi diinduksi perokok

Konsumsi alkohol tidak dikaitkan dengan pertambangan risiko perkembangan

leukoplakia, tapi alkohol diperkirakan sebagai promoter yang berperan sebagai efek

sinergik kuat dengan tobacco dan relatif pada perkembangan leukoplakia dan kanker

oral. Agen lainnya yaitu sinar matahari (terutama radiasi ultraviolet) diketahui sebgai

faktor etiologi untuk pembentukan leukoplakia pada garis vermilion pada bibir

bawah. Candida albicans sering ditermukan pada bagian histologsi dan secara

konsisten (60% kasus) diidentifikasikan dalam nodular leukoplaki tapi jarang (3%)

dalam leukoplakia homogen. Terminologi "candida leukoplakia" dan "candida

hiperplastik" digunakan untuk mendeskripsikan lesi. Candida mengganti kofaktor

untuk produksi lebih banyak keratin atau transformasi malignan masih belum

diketahui. HPV (human papillomavirus), khususnya subtipe HPV-16 dan HPV-18,

telah diidentiifkasikan dalam beberapa oral leukoplakia. Peran dari virus ini masih

menyisahkan pertanyaan, tapi terdapat HPV-16 dapat dikaitkan dengan risiko

peningkatan transformasi malignan.

3.2.3. Patofisiologi

Leukoplakia biasanya mempengaruhi orang dewasa dengan usia lebih dari 40

tahun. Prevelensi meningkaat cepat seiring dengan pertambahan usia biasanya pada

laki-laki dan sebanyak 8% laki laki diatas 70 tahun dilaporkan terdapat leukoplakia

sama dengan rata-rata usia pasien dengan kanker oral. beberapa peneliti melaporkan
leukoplakia telah ditemukan muncul sekitar 5 tahun lebih awal sebelum squamosa

oral sel karsinoma. Kurang lebih 70 % oral leukoplakia ditemukan pada vermilion

bibir, mukosa bukal, dan gingiva atau Lesi pada lidah, vermilion bibir, dan dasar

mulut. Namun terhitung 90% yang menunjukan dysplasia atau carcinoma. Lesi

individual dapat memiliki variasi klinis dan dapat berubah seiring dengan

perkembangan waktu. Lesi awal dan ringan muncul plak keabuan atau putih-keabuan

sedikit terangkat, yang dapat muncul translusen, berfisur, atau berkerut biasanya

lunak dan datar. Lesi biasanya bergaris tajam terdemakrasi tapi kadang bercampur

dengan mukosa normal.

Leukoplakia ringan atau tipis, yang jarang menunjukan displasia pada biopsi,

dapat menghilang atau lanjut tidak berubah. Untuk perokok tembakau yang tidak

mengurangi kebiasannya 3-4 lesi perlahan melebar secara lateral, bertambah tebal,

dan terdapat tampilan putih jelas.

Mukosa yang terpapar menjadi kasar ketika di palpasi, fisur bertambah dalam,

dan menjadi lebih banyak. Pada tahapan ini, lesi sering disebut homogen atau

leukoplakia tebal. Beberapa mungkin 1 sampai 3 lesi regresi atau menghilang,

beberapa menjadi bertambah parah, berkembangan meningkatkan ireguleritas

permukaan, dan kemudian disebut granular atau nodular leukoplakia. Beberapa lesi di

demonstrasikan proyeksi tajam atau tumpul yang kemudian disebut veruucous atau

verruciform leukoplakia. Sebuah bentuk spesial berisiko tinggi leukoplakia,

proliferative verrucous leukoplakia (PVL), memiliki ciri berkembang plak keratotik

multiple dengan proyeksi permukaan kasar. Hubungan PVL pada kasus di

deskribsikan sebagai verucous masih belum diketahui. Plak PVL multiple cenderung

untuk menyebar secara perlahan dan melibatkan daerah mukosa oral tambahan

Walaupun lesi umumnya dimulai sederhana, datar hiperkeratosis yang tidak bisa

dibedakan dari lesi leukoplakia biasa, PVL persisten tumbuh akhirnya menjadi

exophytic dan verrucosa. Lesi yang terus bertumbuh, kemudian tidak dapat

dibedakan dengan kanker verrucosa. tapi kemudain biasanya berkembang perubahan

displastik dan bertransformasi menjadi full-fledged squamosa sel karsinoma

(Biasanya 8 tahun dari awal diagnosis PVL).

Lesi ini jarang regresi meskipun diterapi dan PVL tidak biasa diantara variasi

leukoplakia. Predileksi perempuan lebih kuat (1:4 rasio laki dibandingkan

perempuan) dan minimal kaitannya dengan penggunaan rokok. Leukoplakia dapat

menjadi displastik, bahkan invasif, tanpa perubahan dalam penampilan klinis.

Namun, beberapa lesi akhirnya tersebar kemerahan atau disebut juga dengan

erytoplakia. daerah ini biasanya menunjukan sisi sel epitelial arc immatur atau

atropik, mereka tidak bisa lagi memproduksi keratin.

Pencampuran lesi merah dan putih disebut erytoleukoplakia atau spackeled

leukoplakia, menggambarkan pola leukoplakia yang sering muncul advansi dyplasia

karena biopsy, beberapa leukoplakic adalah campuran pada beberapa fase atau

subtipe. karena ini mungkin saja untuk dilakukan biopsi pada sis lesi dengan potensi

Lebih besar sampai mengandung sel displastik.

 Gambar 3. 17 Grafik perkembangan leukoplakia

3.2.4 Manifestasi Klinis Dan Oral

Leukoplakia paling umum, ditemukan pada daerah lidah, vermilion bibir,

mukosa bukal, gingiva, dan dasar mulut. Leukoplakia pada daerah palatum, maxillary

alveolar ridge, bibir bawah, dan area retromolar lebih jarang terjadi. Lesi pada lidah,

vermilion bibir, dan dasar mulut lebih dari 90% menunjukkan dysplasia ataupun

keganasan.1,19 Bentuk dan daerah terjadinya lesi bermacam – macam tergantung dari

awal terjadinya lesi dan tiap individu akan berbeda. Oleh karena itu, leukoplakia

dapat terjadi dimanapun dalam rongga mulut dan biasanya bersifat asimptomatik 20.
3.2.5 Diagnosis

Dasar penegakan diagnosis leukoplakia adalah anamnesis, pemeriksaan klinis,

dan pemeriksaan penunjang terutama pemeriksaan histopatologi. Pemeriksaan biopsi

dan histopatologi merupakan gold standard untuk mendiagnosis lesi yang terjadi.

Biopsi harus dilakukan pada area klinis yang dicurigai, yaitu permukaan yang

kemerahan, adanya penebalan epitel, dan area yang simptomatik. Pasien dengan

multifokal atau biopsi multiple leukoplakia yang menyebar harus dipertimbangkan.

Taulidine blue atau direct fluorescence visualization dapat digunakan untuk

membantu operator menentukan dareah yang akan di biopsi. Teknik biopsi yang

utama digunakan pada lesi mukosa yang dicurigai mengalami premalignansi atau

malignansi adalah teknik eksisi 21,22.

3.2.6 Histopatologi

Perubahan histologi terlihat hyperkeratosis, atrophy, dan hyperplasia dengan

atau tanpa dysplasia (Gambar 3.22). Dysplasia yang terjadi beragam mulai dari ringan

s.d. berat. Dysplasia dapat ditemukan pada leukoplakia tipe homogen, tetapi lebih

banyak ditemukan pada leukoplakia tipe non homogen dan eritroplakia. Epitel

dysplasia merupakan terminologi untuk lesi precancer pada epitel squamosa berlapis

dikarakteristikkan dengan gambaran atypia sel dan loss of normal maturation short of

carcinoma in situ.

Tingkat displasia epitel berdasarkan keparahannya, meliputi:

1. Mild dysplasia : perubahan yang terbatas dari lapisan basal – parabasal

(perubahan lapisan sel pada 1/3 bawah epitel diikuti atypia sitology).

2. Moderate dysplasia : menunjukkan keterlibatan dari lapisan basal ke

midportion lapisan spinosum (perubahan lapisan sel terjadi meluas s.d. 2/3

epitel).

3. Severe dysplasia : perubahan lapisan sel terjadi meluas lebih dari 2/3

epitel dengan sitologi atypia.

4. Carcinoma in situ: lesi yang terjadi memperlihatkan gambaran perubahan

ketebalan epitel yang melibatkan gambaran “top to bottom pattern.”

Gambar 3. 18 Idiopathic leukoplakia diagnosed as hyperkeratosis19

Gambar 3. 19 Mild dysplasia 19

Gambar 3. 20 Moderate dysplasia19

Gambar 3. 21 severe dysplasia19

 Gambar 3. 22 Carcinoma in situ19

Dysplasia mengindikasiakan adanya epitel yang abnormal dan pertumbuhan

yang tidak teratur, sedangkan atypia mengacu pada inti sel yang abnormal (Tabel 1).

karakteristik khusus dysplasia secara makroskopis terlihat (1) drop shape epithelial

ridge, (2) sel basal yang banyak, (3) epitel stratifikasi yang irregular, (4) mitosis yang

abnormal meningkat, (5) keratinisasi yang premature, (6) pleomorphism dan

hyperchromatism inti sel, (7) peningkatan rasio nuclear-cytoplasmic.

Perubahan epitel yang lebih parah memungkinkan lesi berkembang menjadi

kanker. Perubahan ketebalan epitel yang melibatkan gambaran “top to bottom

pattern” disebut carcinoma in situ. Carcinoma in citu merupa perubahan epitel kearah

keganasan, tetapi invasinya tidak melibatkan stroma.

Tabel 3. 2 kireteria untuk mendiagnosis epitel dysplasia20

Kriteria yang digunakan untuk mendiagnosis dysplasia epitel
1. Kehilangan polaritas sel basal.
2. Adanya satu / lebih lapisan sel yang menunujkkan basaloid appearance.
3. Meningkatnya rasio inti sel sitoplasma
4. Drop-shaped rete ridges.
5. Epitel berlapis yang irregular.
6. Meningkatnya jumlah sel yang mitosis.
7. Jumlah sela yang mitosis pada setengah bagian superficial epitel
8. Seluler dan nuclear pleomorphism.
9. Inti sel mengalami hiperkromatisme.
10. Inti sel membesar.
11. Kehilangan adheren interseluler.
12. Terjadi keratinisasi pada single cells atau cell groups dalam prickle cell
layer.
3.2.7 Diagnosis Banding

Penyakit dengan potensi keganasan memerlukan pemeriksaan mulut yang

lengkap dan terperinci, sehingga dapat menentukan rencana perawatan yang tepat dan

sesegera mungkin. Ukuran lesi, warna, homogenitas, area disertai perubahan nodular

atau verrucous, ulserasi, kemerahan atau speckling dan apakah terletak di lokasi

berisiko tinggi untuk pengembangan karsinoma harus diperhatikan dan dicatat.

Catatan fotografi atau diagram sangatlah berguna untuk memantau perubahan selama

penanganan, di mana perubahan sifat lesi adalah tanda yang perlu dikhawatirkan. Jika

ditemukan indurasi (tonjolan keras pada palpasi yang disebabkan oleh fibrosis

jaringan ikat yang mendasari), maka menandakan invasi ke jaringan yang

mendasarinya, merupakan tanda awal karsinoma.23

Untuk mengembangkan diagnosis banding pada plak putih, langkah pertama

yang dilakukan adalah menentukan apakah lesi tersebut dapat dihilangkan dengan

kain kasa atau tongue blade. Jika lesi tersebut dapat dihilangkan, mungkin lesi

tersebut merupakan pseudomembran, koloni jamur, atau debris.

Jika lesi ditemukan pada mukosa bukal secara bilateral, maka kondisi

herediter, teraan gigitan (cheek chewing), lichen planus, dan lupus erythematosus

(LE) perlu dipertimbangkan. Jika pasien mempunyai riwayat trauma kronis atau

penggunaan tembakau, diagnosis yang perlu dipertimbangkan adalah hiperkeratosis

akibat gesekan atau terkait tembakau. Ketika leukoplakia ditemukan pada daerah

lidah, maka hairy leukoplakia dan geographic tongue perlu dipertimbangkan.1

 Jika lesi tersebut tidak dapat dihilangkan dengan kain kasa dan tidak dapat

didiagnosis secara klinis, maka leukoplakia idiopatik perlu dipertimbangkan dan

biopsi harus dilakukan. Pada lesi yang luas, biopsi berulang mungkin diperlukan

untuk menghindari kesalahan diagnosis, di mana area yang paling mencurigakan

secara klinis (area merah, ulserasi, atau indurasi) harus dimasukkan dalam area yang

akan dibiopsi.1

Alveolar ridge keratosis harus dipisahkan dari leukoplakia lainnya, karena

didiagnosis sebagai keratosis jinak dengan hasil biopsi yang menunjukkan 97%

hiperkeratosis tanpa disertai displasia. Alveolar ridge keratosis disebabkan oleh

gesekan kronis dan muncul sebagai plak putih atau papula asimptomatik di linggir

alveolar rahang bawah atau rahang atas, gingiva atau retromolar pad, atau pada area

yang mengalami trauma gesekan atau trauma oklusal.1

Bercak putih tanpa rasa sakit

Lesi multipel unilateral / asimetris Lesi bilateral dan simetris

Bagan 3. 1 Diagnosis Banding Leukoplakia23

Pada linggir edentulous atau situs
lain yang rentan terhadap trauma
dari gigi, gigi tiruan atau bahan KG
lainnya
Biopsi untuk mengkonfirmasi
bukan displasia jika ditemukan
di lokasi berisiko atau pasien
memiliki kebiasaan
tembakau/alkohol.
Serta berkurang ketika sumber
iritasi dihilangkan.
Kemungkinan
keratosis friksional
yang bisa menjadi
displasia.
Bagan 3. 2 Diagnosis Banding Leukoplakia (lanjutan.1)23
Lesi multipel unilateral / asimetris
Di mukosa bukal bagian Bercak putih yang tidak sesuai
komisura. Tidak ada tanda dengan kondisi lain secara klinis
khusus yang menunjukkan
potensi keganasan
Penilaian risiko displasia atau
karsinoma dari riwayat dan
Biopsi untuk mengkonfirmasi gambaran klinis, terutama
bukan displasia
lokasi, area merah terkait dan
kebiasaan tembakau
Kemungkinan chronic
hyperplastic candidosis
Biopsi, jika tidak ada risiko
keganasan / displasia
Chronic hyperplastic Tidak ada diagnosis spesifik secara
candidosis terkonfirmasi histologis/klinis (leukoplakia)
Kondisi khusus ditemukan
pada biopsi
Rencana perawatan disesuaikan
dengan derajat displasia dan Leukoplakia
faktor risiko klinis
 Lesi bilateral dan simetris

Lesi berbentuk striae

Area mukosa putih luas Mukosa putih
atau terkadang Di lateral lidah,
Bercak putih, pada dengan permukaan translusen, terutama di
membentuk plak. dengan/tanpa garis
mukosa bukal posterior kasar dan margin yang pipi, bisa hilang saat
Mungkin disertai ruam vertikal atau pada
atau labial tidak jelas. Adanya ditarik. Umumnya pada
atau gingivitis pasien terinfeksi HIV
riwayat keluarga ras kulit hitam
deskuamatif

Biopsi hanya jika secara Biopsi diindikasikan Biopsi untuk Biopsi jika secara klinis Biopsi jika diagnosis
klinis tidak biasa untuk mengkonfirmasi mengkonfirmasi bukan yang tidak biasa meragukan, atau jika
gangguan mukosa genetik diagnosis untuk pengobatan
lain, jika ada tanda klinis kondisi yang mendasarinya
Fordyce’s spots Kemungkinan yang tidak biasa Kemungkinan (mis. infeksi HIV)
(kelenjar lichen planus leukoedema
sebaceous)
Kemungkinan white Kemungkinan hairy
sponge nevus leukoplakia
Bagan 3. 3 Diagnosis Banding Leukoplakia (lanjutan.2)23
3.2.8 Penatalaksanaan

Leukoplakia oral adalah lesi dengan peningkatan risiko transformasi ganas,

sehingga perlu penentuan tata laksana yang tepat. Ketika suatu lesi secara klinis

didiagnosis sebagai leukoplakia, maka direkomendasikan untuk melakukan observasi

selama 2-4 minggu kembali untuk menilai semua faktor penyebab yang

memungkinkan munculnya lesi tersebut. Jika tidak ada faktor penyebab yang

memungkinkan, maka diperoleh diagnosis klinis definitif kemudian dilanjutkan

dengan biopsi. Namun, jika ditemukan faktor penyebab yang telah dihilangkan, maka

perlu dilakukan observasi selama 2-4 minggu untuk melihat respon lesi tersebut.

Respon yang baik akan diperoleh lesi yang dapat didefinisikan dan ditentukan metode

penatalaksanaan yang sesuai, jika tidak maka perlu dilakukan biopsi. Hasil biopsi

akan menunjukkan adanya tanda displasia atau tidak kemudian baru ditentukan

rencana perawatan yang tepat sesuai tingkat keparahannya.20

Diagnosis klinis sementara

Hilangkan semua penyebab yang Tidak ada penyebab yang

memungkinkan memungkinkan
(observasi selama 2-4 minggu) (diagnosis klinis definitif)

Tidak ada respon Biopsi

Respon baik
(diagnosis klinis definitif)

Lesi dapat didefinisikan Lesi tidak dapat didefinisikan Lesi dapat didefinisikan
(penatalaksanaan yang sesuai) - Displasia (penatalaksanaan yang sesuai)
- Tanpa displasia

- Perawatan / observasi
- Follow-up
Bagan 3. 4 Penentuan Tata Laksana dari Diagnosis Klinis Sementara20
 Pada leukoplakia tanpa perubahan epitel displastik atau atipikal,

direkomendasikan untuk melakukan pemeriksaan berkala dan biopsi berulang pada

daerah baru yang mencurigakan. Jika lesi leukoplakia didiagnosis sebagai displastik

ringan, beberapa penilaian klinis harus dilakukan dalam menangani pasien. Jika tidak

ada faktor penyebab yang jelas dan lesi kecil, maka pengangkatan lesi adalah cara

terbaik. Namun pada ukuran atau lokasi lesi yang kurang menguntungkan perlu

dilakukan pengawasan lebih lanjut dan pemeriksaan oral yang terperinci disertai

perbandingan foto atau diagram pada setiap kunjungan pasien dalam rangka

mendeteksi perubahan lesi. Kemudian, faktor risiko pasien harus diatasi, seperti

menginstruksikan pasien berhenti merokok atau mengkonsumsi alkohol, serta

mengontrol infeksi kandida di dalam mulut. Intervensi diet juga diperlukan untuk

membentuk diet seimbang. Konsumsi buah dan sayur diketahui dapat mengurangi

perkembangan kanker.1,23

Lesi yang disertai displasia sedang hingga berat harus menerima semua

intervensi yang sebelumnya diberikan pada lesi berisiko rendah. Operasi

pengangkatan lesi yang besar dapat menyebabkan morbiditas, sehingga melakukan

eksisi pada seluruh area yang berpotensi keganasan menjadi tidak mungkin. Eksisi

lesi hanya dilakukan pada area dengan risiko tertinggi. Pilihan pengobatan ablasi

untuk lesi dengan risiko tinggi antara lain bedah eksisi, penggunaan laser pada eksisi,

terapi vaporisasi laser dan terapi fotodinamik.1,23

 Metode bedah eksisi tidak memberi kepastian dapat menghilangkan atau

mengurangi risiko kekambuhan atau transformasi keganasan, namun dapat memberi

spesimen yang diperlukan untuk mengetahui ada atau tidaknya derajat displasia atau

karsinoma yang lebih tinggi. Penggunaan laser pada eksisi dinilai lebih toleransi dan

tidak meninggalkan jaringan parut. Sedangkan terapi vaporisasi laser, terapi

fotodinamik dan agen kemoterapi topikal atau retinoid sistemik terbukti tidak berhasil

dan tidak memberikan spesimen untuk mendeteksi karsinoma.1 23

Penting untuk dicatat bahwa kekambuhan dapat terjadi pada kebanyakan

leukoplakia idiopatik bahkan setelah pengangkatan total. Saat ini belum ada metode

yang dapat memprediksi lesi mana yang akan kambuh dan mana yang tidak.

Meskipun risiko transformasi ganas leukoplakia oral rendah, tindak lanjut jangka

panjang wajib dilakukan, dan biopsi ulang harus dipertimbangkan.1

Sampai saat ini, belum ada konsensus yang dicapai tentang penatalaksanaan

dan tindak lanjut leukoplakia oral. Pemeriksaaan ulang yang berkala adalah langkah

yang paling direkomendasikan. Setelah bedah eksisi, perlu dilakukan observasi dan

follow-up setiap tiga bulan pada tahun pertama. Jika tidak terjadi kekambuhan,

interval follow-up dapat diperpanjang menjadi setiap enam bulan sekali. Biopsi baru

dilakukan jika terdapat lesi baru yang muncul. Setelah lima tahun tanpa kekambuhan,

pasien disarankan untuk melakukan pemeriksaan diri untuk memastikan kondisi

lesinya.20
 Bagan 3. 5 Diagnosis dan Penatalaksanaan Leukoplakia1

Faktor risiko harus benar-benar dihilangkan seperti infeksi candidal,

penggunaan tembakau dan lainnya. Penghentian penggunaan tembakau dapat

mengurangi bahkan menghilangan leukoplakia pada 60% kasus. Beberapa

leukoplakia yang terkait kandida juga berkurang setelah pemberian obat antijamur

dan diikuti penghentian merokok dan displasia juga dapat menurun. Beberapa tata

laksana penggunaan obat untuk leukoplakia oral sebagai berikut:2

A. Chemoprevention

Chemoprevention adalah pemberian intervensi agen kimia seperti makanan

dan obat-obatan untuk menghentikan atau memperlambat proses karsinogenik. Agen

kimia yang dimaksud berupa senyawa alami atau sintetis, zat gizi mikro atau non-

nutrisi.2

1. Karotinoid dan retinoid

 Beberapa karotinoid memiliki aktivitas antioksidan atau

antikarsinogenik yang dapat memblokir aktivitas genotoksik karsinogen

oral. Retinoid adalah analog sintetis dan alami dari vitamin A. Retinoid

secara alami dapat berupa retinol, retina, asam retinoat dan metabolitnya.

Bagaimana tepatnya retinoid dapat bertindak untuk menghambat

karsinogenesis masih belum jelas, meskipun beberapa retinoid dapat

meningkatkan respon imun anti tumor baik secara langsung atau melalui

interaksi dengan mengubah faktor pertumbuhan.2

Mulay dan Urbach (1958) pertama kali menggunakan terapi

vitamin A sebagai terapi topikal leukoplakia oral. Pada penelitian Smith

(1962), pemberiaan 75.000–300.000 IU vitamin A setiap hari selama

periode 3-18 bulan pada 72% lesi hiperkeratosis dan 25% leukoplakia

keratotik dan ulseratif menunjukkan tanda-tanda membaik, meskipun

dyskeratotic tidak responsif.2

2. Asam retinoat 13-cis

Penggunaan asam retinoat 13-cis (13-cis retinoic acid, CRA)

sebanyak 1,5 mg/kg per hari selama 3 bulan diikuti oleh 0,5 mg/kg per

hari selama 9 bulan menghasilkan 55% respons awal yang

menguntungkan 55% diikuti dengan efek pemeliharaan pada 92% kasus.2

3. Beta-karoten

Banyak peneliti telah mengusulkan penggunaan beta-karoten pada

pengobatan leukoplakia karena efek samping yang minimal. Penggunaan

beta-karoten sebanyak 30 mg per hari selama 3-6 bulan menghasilkan

71% respons pada 24 pasien leukoplakia oral, tanpa toksisitas yang

signifikan.2

4. Fenretinide (n-4-hydroxy phenyl retinamide)

Fenretinide (retinoid sintetik) sebanyak 200 mg setiap hari yang

digunakan selama 1 tahun mengurangi kekambuhan dan munculnya lesi

baru, dibandingkan dengan kontrol, dengan beberapa efek samping pada

39 pasien yang sebelumnya memiliki leukoplakia yang telah menjalani

pembedahan.2

5. Vitamin E

Vitamin E dapat menghambatan aktivitas karsinogenesis. Hasil

penelitian penggunaan vitamin E pada leukoplakia oral selama 24 minggu

menunjukkan respon klinis yang menguntungkan pada 46% dari 43

pasien dan respon histologis tanpa efek samping yang serius. Studi lain

menunjukkan penurunan yang signifikan dalam leukoplakia oral setelah

kombinasi pengobatan dengan vitamin E, retinol dan beta-karoten.2

 B. Terapi fotodinamik leukoplakia oral

Kombinasi pengobatan dan terapi fotodinamik (photodynamic therapy, PDT)

menggunakan hematoporphyrins telah digunakan untuk mengobati kanker kepala dan

leher dan lesi premalignan pada manusia. PDT melibatkan penggunaan sinar laser

dengan panjang gelombang tertentu untuk mengaktifkan obat fotosensitisasi yang

diberikan secara sistemik dan dipertahankan secara selektif dalam lesi. Menurut

Sciubba (1995), keuntungan dari jenis perawatan ini yaitu inaktivasi perubahan klinis

yang tidak terdeteksi, sedikit merusak jaringan normal dan morbiditas minimal,

namun mempunyai kelemahan yaitu fotosensitifitas kulit yang dapat bertahan selama

beberapa bulan setelah pemberian fotosensitizer.2

C. Kemoterapi topikal leukoplakia oral

Beberapa penelitian menunjukkan bahwa pengobatan topikal dengan larutan

podofilin atau bleomycin telah menyebabkan beberapa regresi atau bahkan perubahan

total pada displasia dan lesi klinis. Hasil penelitian Hayasaki et al (1977)

menunjukkan bahwa penggunaan bleomycin dengan iontophoresis tidak efektif untuk

lesi ganas tetapi efektif dalam menghilangkan leukoplakia pada mukosa mulut.2
 Leukoplakia
Agen antijamur topik al - Cand ida
cream (clotrim azole) , 3x sehari selama
s eminggu

Tidak respon Ukuran berkurang

Lanjutkan agen antijamur topikal,

< 1cm ≥ 1cm 1 bulan

Biopsi eksisi Biopsi insisi

Terdapat displasia Tidak ada displasia

Eksisi total lesi Jika eksisi tidak Aplikasi salep Retinol

dengan graft memungkinkan: (Vitamin A analog)
2x sehari, 1 bulan
Follow up setiap 6 Kapsul lycopene 4mg 2x sehari atau
bulan, 3 tahun 8mg 1x sehari, 3 bulan
Kapsul antioksidan dengan selenium
2x sehari, 6 bulan

Bleomycin 1% 3x sehari, 15 hari

Bagan 3.6 Penggunaan Obat untuk Leukoplakia Oral2

 BAB IV

PEMBAHASAN

4.1 Etiologi

Merokok terbukti menjadi faktor penyebab yang dominan dalam oral

leukoplakia. Etiologi leukoplakia dipercaya menjadi afilasi kausal antara lain trauma

mekanik berkepanjangan, kandidiasis, HPV (jenis 16 dan 18), virus Epstein-Barr,

virus herpes simpleks, virus HIV, dan juga kurangnya konsentrasi serum β – karoten

dan vitamin A.

4.2 Manifestasi Klinis

Berdasarkan gambaran makroskopis oral leukoplakia dapat diklasifikasikan

menjadi dua subtipe: Homogen dan Non-homogen. Dalam kasus ini, lesi secara klinis

terlihat seperti plak putih dengan permukaan tekstur keriput, yang biasanya

mencirikan leukoplakia tipe homogen.

4.3 Histopatologi

Leukoplakia adalah terminologi klinis dan tidak memiliki gambaran histologis

tertentu atau spesifik. Secara histopatologis, leukoplakia menunjukkan tanda-tanda

hyperkeratosis, akantosis, atrofi, dan dapat menunjukkan berbagai macam gejala

derajat displasia epitel. Perubahan histologis bisa disadari ketika adanya tanda-tanda
displasia. Mungkin diikuti oleh hilangnya integritas susunan sel epitel temuan ini

membedakan oral leukoplakia menjadi displastik dan lesi non-displastik. Risiko

transformasi keganasan lebih tinggi menjadi kanker mulut telah dikaitkan dengan

adanya displasia pada pemeriksaan histologis.

4.4 Penatalaksanaan

Prediktor terkuat untuk transformasi keganasan adalah perubahan displasia

yang terlihat pada epitel. Berbagai penelitian telah melaporkan bahwa semua lesi OL

harus diobati terlepas dari ada tidaknya perubahan displasia. Berbagai modalitas

pengobatan telah didokumentasikan termasuk pendekatan secara non-bedah.

Tatalaksana non-bedah membantu mencegah terjadinya transformasi keganasan. Hal

ini berfungsi sebagai manajemen konservatif, khususnya pada pasien yang mengenai

area mukosa mulut yang lebih luas, atau pada pasien yang secara medis terganggu

terhadap risiko tinggi bedah. Konsumsi karotenoid (β - karoten, likopen); Vitamin A,

C, dan K; dan fenretinide, bleomycin, dan terapi fotodinamik telah menunjukkan

regresi lesi yang signifikan, tetapi uji coba terkontrol secara acak untuk tatalaksana

non-bedah belum menunjukkan banyak bukti dalam mencegah transformasi

keganasan dan kekambuhan. [3] Pendekatan secara bedah meliputi pembedahan

konvensional, elektrokauterisasi, ablasi laser, atau cryosurgery. Prosedur bedah

konvensional memerlukan eksisi lesi. Dapat disertai dengan atau tanpa penempatan

cangkok kulit (skin graft) atau bahan pembalut lainnya. Metode ini seringkali tidak
dilakukan pada lesi yang menyebar luas atau pada lokasi anatomi yang kompleks.

Morbiditas yang terkait operasi juga kurang tepat untuk lesi yang ekstensif.

Kerusakan terkait operasi juga membuatnya kurang tepat untuk lesi yang luas.[5]

4.5 Keganasan

Beberapa variabel telah dikaitkan dengan peningkatan risiko transformasi

keganasan pada OL. [6] Investigasi multivariat telah mengusulkan bahwa jenis lesi,

usia, area yang terkena, dan displasia dianggap sebagai faktor risiko yang

independen. [3,5]

Penampilan

Seperti yang dinyatakan sebelumnya,

- Leukoplakia homogen memiliki peluang lebih kecil untuk mengalami

transformasi keganasan, lesi berisiko rendah

- Lesi merah dan putih yang bervariasi, seperti yang terlihat pada leukoplakia

speckled, memiliki risiko sedang untuk mengalami transformasi keganasan

- Lesi merah (eritroplakia) berisiko lebih tinggi mengalami transformasi

keganasan.

Namun, dokter tidak dapat sepenuhnya mengandalkan tanda klinis secara

makroskopis untuk menentukan diagnosis. Analisis histologis wajib dilakukanuntuk

menilai potensi biologis lesi.

Area dan usia

Area yang terlibat dan usia merupakan indikator prediktif untuk terjadinya

transformasi keganasan.

- Telah dilaporkan bahwa lesi yang mempengaruhi lidah atau dasar mulut

memiliki peluang lebih tinggi untuk mengalami transformasi keganasan

- Selain itu, pada lesi dengan diameter lebih besar (> 200 mm) pada bukan

perokok, risikonya lebih tinggi.

- Pasien berusia > 60 tahun dengan lokasi lesi pada batas lateral lidah atau pada

permukaan ventral dan pasien dengan tipe nonhomogen secara makroskopik

dengan perubahan displastik derajat tinggi berkorelasi dengan peningkatan

risiko transformasi keganasan.

4.6 Displasia

Displasia epitel telah dipandang menonjol sebagi indikator paling vital pada

potensi keganasan. OL displastik telah dinyakatan memberikan dampak 5 kali lebih

serius terhadap risiko transformasi keganasan dibandingkan dengan OL non-plastik,

perkiraan nilainya bergatung pada dominasi leukoplakia pada populasi tertentu.

Selama bertahun – tahun telah direkomendasikan bahwa kandungan DNA (DNA

ploidi) merupakan indikator sangat penting pada transformasi keganasan leukoplakia

dan eritroplakia. Multivariat analisis yang dilakukan pada studi kasus kontrol

menunjukkan bahwa kandungan DNA anomali merupakan indikator yang signifikan

pada perkembangan menjadi keganasan dengan hazard ratio (HR) 3,3 (interval

kepercayaan 95% : 1,5 – 7,4). Bremmer et al, melakukan sebuah peneitian yang

menunjukkan DNA aneuploidi berhubungan dengan progresi kanker (HR: 3.7, 54%

sensitifitas dan 60% spesifitas). Pada penelitian tersebut dapat disimpulkan bahwa

lesi DNA aneuploidi memiliki risiko yang lebih tinggi bertransformasi menjadi

keganasan dibandingkan lesi DNA diploid. Beberapa biomarker telah dilaporkan

bahwa prediktor signifikan untuk transformasi keganasan, meliputi Ki – 67 (Mib-1)

dan bromodeoxyridine, kombinasi skor biomarker polisomi kromosom p53, dan

kehilangan heterozigositas. Peristiwa yang terjadi pada tingkat molekul untuk

menginduksi transformasi lesi premaglinant menjadi karsinoma belum diketahui.

Ekspresi berlebih atau kurang dari suatu biomarker dianggap memiliki nilai prediksi

yang signifikan pada pemeriksaan standard histologi. Pemeriksaan sitologi oral telah

terbukti efisien sebagi pemeriksaan lesi displastik, tetapi variabillitas yang tinggi

dalam hasil sebagai false positif dan false negative menjadi batasannya. Tingkat

prevalensi OL diperkirakan 1,4 – 22% dan ditemukan 6 kali lebih tinggi pada

perokok dibandingkan bukan perokok. Identifikasi dan manajemen awal lesi

diperlukan karena lesi tersebut dapat berpotensi menjadi keganasan.

 BAB V

KESIMPULAN

Oral leukoplakia (OL) diklasifikasikan ke dalam potentially malignant

disorder (PMD) atau kondisi/lesi yang memiliki risiko keganasan. Leukoplakia

merupakan terminologi klinis untuk plak putih atau patch yang tidak dapat discrap.

Lesi tersebut tidak dapat diklasifikasikan secara klinis atau patologis ke dalam

penyakit lain dan tidak dapat dikaitkan dengan etiologi yang spesifik. Gambaran

klinis OL adalah lesi berwarna putih atau lesi putih disertai merah dengan plaque

yang tidak dapat dikerok. Seiring waktu massa, tonjolan, ulserasi, dan/atau indurasi

terbentuk. Leukoplakia memiliki tanda dan gejala yang bisa disertai nyeri ataupun

tidak.

Etiologi OL dianggap multifaktorial, tetapi beberapa kasus merupakan

idiopatik. Faktor risiko yang paling umum adalah penggunaan tembakau pada

perokok dan Menyirih. Infeksi kandidiasis dihubungkan dengan perkembangan

leukoplakia, khususnya leukoplakia nonhomogen. Transformasi menuju keganasan

pada leukoplakia yang terinfeksi candida tinggi. Candida merupakan faktor risiko

yang signifikan terhadap onkogenesis.

Identifikasi awal lesi OL penting dilakukan bersamaan dengan dilakukannya

juga diagnosis lesi terkait. Kemungkinan keganasan pada leukoplakia tinggi.

Penegakan diagnosis leukoplakia sangan penting berdasarkan anamnesis,

pemeriksaan klinis, dan pemeriksaan penunjang terutama pemeriksaan histopatologi.

Pemeriksaan biopsi dan histopatologi merupakan gold standard untuk mendiagnosis

lesi yang terjadi. Biopsi harus dilakukan untuk mendapatkan diagnosis yang tepat

sehingga dapat dilakukan perencanaan perawatan secara cepat dan tepat.

 DAFTAR PUSTAKA

1. Regezi JA, Sciubba JJ, Jordan RCK. Oral Pathology: Clinical Pathologic
Correlations. 7th ed. Philadelphia: Elsevier - Health Sciences Division; 2016.
2. Ongole R, N PB. Textbook of Oral Medicine, Oral Diagnosis and Oral
Radiology. 2nd ed. New Delhi: Elsevier Health Sciences; 2013.
3. Pavan KT, Kar A, Sujatha SR, Yashodha BKD, Rakesh N, Shwetha V.
Bilateral oral leukoplakia: A case report and review on its potential for
malignant transformation. Int J Clin Correl. 2019;3(1):19–21.
4. Yardimci G, Kutlubay Z, Engin B, Tuzun Y. Precancerous lesions of oral
mucosa. World J Clin Cases. 2014;2(12):866–73.
5. Shafer WG, Hine MK, Levy BM. Shafer’s textbook of oral pathology. 8th ed.
New Delhi: Elsevier; 2016.
6. Mortazavi H, Baharvand M, Mehdipour M. Oral Potentially Malignant
Disorders: An Overview of More than 20 Entities. J Dent Res Dent Clin Dent
Prospect Rev. 2014;8(1):9–13.
7. Ishikawa G, Waldron C. Color atlas of oral pathology. 1st ed. New Delhi:
A.I.T.B.S Publisher & Dstributors; 1999.
8. Lewis MAO, Lamey P-J. Oral Medicine in Primary Dental Care. 4th ed.
London: Springer; 2019.
9. Langlais R, Miller C, Nield GJ. Color Atlas of Common Oral Diseases. 4th ed.
USA: Lippincott William & Wilkins; 2009.
10. Eversole LR. Sanguinaria-associated oral leukoplakia, comparison with other
benign and dysplastic leukoplakia lesions. 2000;89(4):455–64.
11. Sitheeque MAM, Samaranayake LP. Chronic hyperplastic
candidosis/candidiasis (candidal leukoplakia). Crit Rev Oral Biol Med.
2003;14(4):253–67.
12. Oktaviani PD, Wahjuningsing E, Andriani D. Efektivitas Suplementasi
Teripang Emas (Stichopus Hermanii) Dalam Mencegah Terjadinya Oral
Candidiasis Pada Tikus Wistar. J Kedokt Gigi. 2018;12(1):9–15.
13. Suvarna R, Rao PK, Kini R, Bandarlar GP, Kashyap RR, Rao D. A Case of
Smoker’s Keratosis. J Dent Oral Biol. 2018;3(2):3–4.
14. Grover S, Jha M, Sharma B, Kapoor S, Mittal K, Parakkat NK, et al.
Verrucous Hyperplasia. 2017;17(February):98–102.
15. Agnihotri A, Agnihotri D. Verrucous carcinoma : A study of 10 cases.
2012;3(2):1–5.
16. Noto Z, Tomihara K, Furukawa K, Dyskeratosis MN. Dyskeratosis congenita
associated with leukoplakia of the tongue. Int J Oral Maxillofac Surg.
2016;35–8.
17. Khammissa RAG, Feller L. Actinic Cheilitis : A Case Report and a Review of
the Literature. 2014;5(1):101–6.
18. Gulati S, Pandiar D, Kakky S, Jiwane AY, Balan A. Keratoacanthoma of
Upper Lip : Review and Report of Case Managed Surgically. 2015;9(10):8–10.
19. Neville BW, Damm DD, Allen CM, Chi AC. Oral and Maxillofacial
Pathology. 4th ed. Vol. 53. Canada: Elsevier, Inc; 2016. 1689–1699 p.
20. Burket LW, Greenberg MS, Glick M. Burket’s oral medicine: diagnosis &
treatment. 12th ed. Linda H. Mehta, editor. India: Jaypee Brothers Medical
Publishers, Ltd.; 2015.
21. Deliverska elitsa G, Petkova M. Management of Oral Leukoplakia - Analysis
of the Literature. J IMAB - Annu Proceeding (Scientific Pap.
2017;23(1):1495–504.
22. Poh CF, Ng S, Berean KW, Williams PM, Rosin MP, Zhang L. Biopsy and
histopathologic diagnosis of oral premalignant and malignant lesions. J Can
Dent Assoc (Tor). 2008;74(3):283–8.
23. Odell EW. Cawson’s Essential of Oral Pathology and Oral Medicine. 9th ed.
London, United Kingdom: Elsevier Health Sciences; 2017.