Laboratorium / SMF Ilmu Penyakit Syaraf Program Pendidikan Dokter Universitas Mulawarman RSUD A.W.

Sjahranie Samarinda

Journal Reading

Antidepressants for Migraine Prophylaxis

OLEH Amaliaturrahmah 06.55372.00315.09

PEMBIMBING Dr. H. Aswad Muhammad Sp.S

Dibawakan Dalam Rangka Tugas Kepaniteraan Klinik Pada Bagian Ilmu Penyakit Syaraf 2011

ABSTRAK Tujuan dari kajian ini adalah untuk memberikan analisis kritis komprehensif dari laporan yang diterbitkan uji coba terkontrol secara acak dari antidepresan untuk mengurangi sakit kepala pada orang dewasa dengan migrain, dan untuk menentukan apakah keberhasilan bervariasi sesuai dengan karakteristik penting pasien, seperti keberadaan depresi. Mekanisme dimana antidepresan amitriptyline dan beberapa antidepresan yang lain dalam menghasilkan efek analgesik tidak diketahui, tetapi blokade serotonin dan re-uptake norepinefrin telah diduga memainkan peran penting. Mengenai amitriptyline, ada beberapa bukti bahwa antidepresan trisiklik mungkin bermanfaat dalam profilaksis migren pada beberapa pasien. Untuk inhibitor reuptake serotonin selektif (SSRI) dan inhibitor serotonin reuptake norepinefrin (SNRIs), efek menguntungkan yang setara dengan yang terlihat pada kelompok plasebo dalam waktu 2 bulan terapi. Untuk menyimpulkan, ada bukti terbatas untuk keunggulan klinis amitriptyline dan SSRI selama perawatan lainnya dengan -blocker, antikonvulsan, atau calcium channel blockers dalam mencegah migrain. Antidepresan pada migrain harus dipertimbangkan jika lini pertama atau kedua obat lini tidak mengurangi jumlah serangan bulanan atau jika terdapat depresi secara bersamaan. Oleh karena itu, antidepresan yang termasuk ke dalam lini kedua atau (bahkan) agen profilaksis lini ketiga- pada pasien dengan migrain saja. Kata kunci: Migrain, antidepresan, pengobatan profilaksis, SSRI, SNRIs.

PENDAHULUAN Migrain adalah salah satu masalah neurologis yang paling sering ditemui di pusat-pusat kesehatan primer. migrain berulang dapat dihentikan, dan biaya kerja yang hilang dan penurunan kinerja yang berhubungan dengan migrain melebihi biaya langsung intervensi medis. Di negara-negara barat, studi berbasis komunitas prevalensi migrain menggunakan kriteria diagnostik standar membuat perkiraan prevalensi 1-tahun sekitar 10-12% [1, 2], dengan tingkat tertinggi yang dilaporkan dalam rentang usia 25-55 tahun; terhitung bahwa perempuan insiden terjadinya migrain mayoritas pada perempuan [3]. Meskipun manajemen yang tepat pada migrain akut, terapi pencegahan mungkin dapat mengurangi frekuensi migrain sebesar 50% atau lebih, dan pasien harus dievaluasi untuk memulai terapi pencegahan. Faktor-faktor yang menyebabkan dipertimbangankannya terapi pencegahan antara lain adalah penurunan kualitas hidup, tugas pekerjaan, atau kehadiran di sekolah, frekuensi serangan per bulan, serangan migrain yang tidak berespon dengan pengobatan akut, atau kejadian yang sangat panjang sering,, atau tidak nyaman aura [4]. agen lini Pertama untuk profilaksis migren termasuk betablocker non-selektif propanolol [5, 6] dan beta-1selektif betablocker metoprolol [7]. Bisoprolol juga efektif, tetapi hanya diteliti dalam dua studi [8, 9]. Dari kelompok antagonis kalsium, hanya flunarizine yang telah dikonfirmasikan efektif [10-12]. Sebuah dosis 5 mg mungkin sama efektifnya dengan 10 mg [13]. Dalam beberapa studi prospektif, asam valproik anticonvulsive telah terbukti efektif [14-16]. Topiramate memiliki sifat profilaksis migrain yang dikonfirmasi dalam tiga studi plasebo-terkontrol besar [17-19]. Kecuali untuk bisoprolol, semua obat yang disebutkan di atas disarankan zat (obat pilihan pertama) untuk pengobatan profilaksis migrain [4]

ANTIDEPRESAN Sebagai mekanisme yang mendasari migrain masih belum sepenuhnya dipahami, berbagai jenis obat telah digunakan untuk profilaksis migrain sejauh ini. Penelitian baru pada patofisiologi migren telah dibawa ke depan konsep-konsep baru untuk pencegahan migrain. Mekanisme aksi untuk pengurangan nyeri migrain dianggap dengan inhibisi reuptake serotonin dan norepinefrin dalam cornu dorsalis, namun, mekanisme lain yang mungkin adalah dengan blokade alfa-adrenergik, efek kanal natrium dan N- metil-D-aspartat asam (NMDA) reseptor antagonisme. Oleh karena itu, obat yang terlibat harus berkumpul terutama pada dua sasaran: penghambatan eksitasi kortikal dan pemulihan dysmodulation nociceptive.

Antiepilepsi, calcium channel blockers seperti verapamil, dan inhibitor depresi penyebaran cortical adalah beberapa contoh obat yang mengurangi hyperexcitability saraf. Di sisi lain, modulator obat serotonergik dan sistem adrenergik dan kolinergik dapat memulihkan penurunan penghambatan nociceptive dan berperan dalam pencegahan migrain. Namun, pemberian semua obat lain, kecuali betablockers dan antikonvulsan, lebih didasarkan pada data empiris bukan pada konsep-konsep patofisiologi yang telah terbukti. Karena migrain saat ini dianggap sebagai gangguan neurovaskular dengan sistem saraf utama pusat (SSP) komponen, upaya yang kini fokus untuk mencegah serangan migrain adalah dengan sistem modulasi neurotransmitter bukan dengan mengubah sifat vaskuler intrakranial [20]. Untuk alasan ini, obat antidepresan bisa jadi pilihan pengobatan yang berharga untuk profilaksis migrain. Lance dan Curran [21], pada tahun 1964, sebagai bagian dari studi eksplorasi, pertama menunjukkan amitriptyline yang memiliki efek profilaksis pada tension-type headache dalam sebuah kelompok yang terdiri dari 27 pasien sakit kepala. Selama dekade terakhir, penelitian selanjutnya menunjukkan bahwa beberapa kelas antidepresan efektif dalam mencegah sakit kepala kronis. Akibatnya, terapi tersebut telah menjadi pengobatan yang diterima untuk pasien [22, 23], meskipun tidak disetujui untuk yang indikasi di AS atau Eropa. 4

Namun, hasil penelitian profilaksis antidepresan untuk pengobatan sakit kepala harus dilihat dengan hati-hati. Dalam meta-analisis yang dipublikasikan 38 studi, para penulis menyimpulkan bahwa penggunaan antidepresan dalam sakit kepala kronis harus didukung [24]. Berkenaan dengan migrain, hanya enam penelitian yang menggunakan kriteria International Headache Society (IHS) 1988 [25], sedangkan Hoc Committee on Classification of Headaches [26] digunakan dalam 11 studi. 23 sisanya digunakan definisi berbagai studi, dan tidak ada dua studi yang mendefinisikan hasil mereka dengan cara yang sama. Dalam meta-analisis mustahil untuk membedakan apakah efek obat antidepresan pada migrain secara independen dari pengaruhnya terhadap depresi. Jelas bahwa pasien depresi mengalami peningkatan keluhan somatik sebagai depresi yang mendasari mereka berhasil diobati dan, apalagi, pada pasien dengan depresi yang memiliki sakit kepala yang berat. Dalam studi longitudinal, bukti lebih jauh mendukung hubungan dua arah antara migrain dan depresi, dengan masing-masing gangguan meningkatkan risiko [27] lainnya. Ini jelas bahwa obat antidepresan mungkin memiliki manfaat bagi penderita sakit kepala kronis. Pertanyaan utama yang harus dibangkitkan adalah apakah keberhasilan antidepresan bervariasi sesuai dengan diagnosis sakit kepala tertentu atau berpotensi pada beberapa karakteristik pasien, seperti kemunculan depresi yang bersamaan, apakah antidepresan efektif untuk pasien non-depresi, dan apakah mereka mencapai efek analgesik langsung di samping mengobati depresi bersamaan. Secara umum, itu harus dinyatakan bahwa analisis terapi migrain pencegahan dengan antidepresan menimbulkan beberapa masalah metodologis yang perlu difokuskan pada: definisi dan kriteria diagnostik migrain (percobaan sebelum dan sesudah 1988); kualitas uji coba; definisi parameter hasil primer ( migrain skor tertentu vs pengurangan frekuensi migrain); populasi pasien termasuk (pasien US vs perbandingan Eropa antara populasi penelitian); serta informasi tentang kualitas hidup dan komorbiditas (misalnya, depresi dan kecemasan).

Terutama, kriteria diagnostik migrain harus sesuai dengan mereka yang HIS [28]. Mengenai kualitas trial, Clinical Trials Sub-komite dari IHS menerbitkan edisi pertama dari pedoman percobaan terkontrol obat untuk migrain pada tahun 1991. Dengan tren saat percobaan multinasional besar, ada kebutuhan untuk meningkatkan kesadaran di antara para peneliti klinis isu metodologis dalam uji klinis obat untuk migrain. Oleh karena itu, pedoman baru dikembangkan untuk meningkatkan kualitas uji klinis terkontrol di migrain, karena hanya uji coba kualitas dapat membentuk dasar bagi kerjasama internasional pada terapi obat [29]. Sekunder, sakit kepala harian dengan intensitas sedang atau berat, migrain, hsrisn atau frekuensi episode migrain harus menjadi langkah-langkah efikasi primer. Evaluasi keberhasilan harus didasarkan pada buku harian sakit kepala, yang menangkap langkah-langkah penilaian kunci untuk studi masing-masing. Untuk mengevaluasi dampak total terapi sakit kepala dan sakit kepala pada penderita individu, hasil penelitian ini muncul sebagai alat penting. Dari pentingnya peningkatan adalah dampak dari langkah-langkah klinis pada pasien-persepsi kualitas kehidupan, termasuk komorbiditas, prestasi kerja, dan biaya ekonomi. kualitas kesehatan yang berhubungan dengan kehidupan (HRQOL) merupakan efek bersih dari penyakit dan terapi akibat pada persepsi subyek kemampuannya nya hidup yang berguna dan memuaskan [30]. HRQOL dapat diukur dengan berbagai kuesioner generik dan spesifik seperti kuesioner Cacat Migrain Assessment (MIDAS), yang telah digunakan dalam salah satu sidang [31] dan terbukti bermanfaat.

AMITRIPTYLINE Manfaat penggunaan dari amitriptyline pada migrain dilaporkan pada akhir tahun 1960 oleh Friedman [32] dan Mahloudji [33]. Salah satu studi klinis awal yang dilakukan oleh Gomersall dan Stuart pada tahun 1973 [34] menunjukkan keampuhan amitriptyline sebagai pengobatan profilaksis untuk migrain dalam 26 pasien. Jumlah serangan berkurang lebih dari 50% pada sekitar setengah dari subyek, dan lebih dari

70% pada seperempat dari mereka. Jumlah serangan berkurang sebesar 42%, yang secara statistik signifikan (P, 0,001). Pada tahun 1979, Couch dan Hassanein [35] menunjukkan bahwa 75 mg amitriptyline mengurangi skor migrain tertentu (mencerminkan frekuensi, keparahan, dan durasi serangan) oleh lebih dari 50% pada 55% pasien yang diobati amitriptyline, dibandingkan dengan 34% dari plasebo. Keuntungan terapi dalam studi tertentu adalah 21%. Namun, data pada frekuensi migrain tidak disajikan, dan pasien dengan depresi komorbid tidak eksklusikan. Sepuluh tahun kemudian, Ziegler et al [36] mempresentasikan hasil uji coba terkontrol plasebo membandingkan amitriptyline dan propranolol. Mereka

menyimpulkan bahwa amitriptyline sama baiknya dengan propranolol, efektif dalam mengurangi skor sakit kepala khusus dan bahwa hasil positifnya adalah amitriptyline tidak berhubungan dengan depresi. Uji coba awal ini menggunakan kriteria bebas untuk mendefinisikan migrain, mereka tidak mengeluarkan pasien dengan komorbiditas kecemasan dan depresi dan dibatasi oleh penggunaan peringkat klinis global, bukan rekaman sakit kepala setiap hari, untuk menilai hasil Rafieian-Kopaei et al [37] melaporkan penurunan yang signifikan pada frekuensi migrain, durasi, dan intensitas ketika menggunakan amitriptyline. Namun, amitriptyline mengurangi frekuensi serangan migrain selama perawatan, setelah penghentian, efek rebound lebih tinggi daripada di kelompok kontrol. Dua penelitian baru-baru ini diterbitkan amitriptyline dibandingkan dengan topiramate. Yang pertama memeriksa kemanjuran profilaksis amitriptyline gabungan dan topiramate pada pasien dengan episode 3-12 migrain, dibandingkan dengan monoterapi dengan obat masing-masing [38]. Semua perlakuan menghasilkan peningkatan signifikan dalam semua tindakan khasiat tapi, sekali lagi, pasien dengan depresi ringan sampai sedang tidak dieksklusikan. Studi kedua dilakukan oleh Dodick dan rekan [39]. Dalam jangka panjang multicenter, acak, doubleblind, double-dummy, paralel-kelompok, penelitian noninferioritas, hasil efikasi primer adalah perubahan dari baseline calon dalam jumlah 7

rata-rata bulanan episode migren. Populasi yang intens diterapi sebanyak 331 subyek, dan perubahan dari baseline dalam jumlah rata-rata bulanan episode migren tidak berbeda secara signifikan antara kelompok topiramate dan amitriptyline. Para penulis menyimpulkan topiramate yang setidaknya sama efektif amitriptyline dalam hal mengurangi tingkat rata episode migrain bulanan dan semua titik akhir kemanjuran prespecified sekunder. Topiramate dikaitkan dengan perbaikan dalam beberapa indikator kualitas-hidup dibandingkan dengan amitriptyline dan dikaitkan dengan penurunan berat badan dan meningkatkan kepuasan berat badan. Kami melakukan uji coba untuk menguji manfaat profilaksis dua dosis amitriptyline extended release (ER) selama periode pengamatan 6 bulan tanpa plasebo dalam situasi kehidupan nyata [40]. Hipotesis penelitian adalah amitriptyline efektif dalam mencegah serangan migrain dan bahwa 50 mg amitriptyline ER lebih efektif dari 25 mg amitriptyline ER. Selain itu, kami tertarik dalam menentukan faktor prediktif memungkinkan untuk tanggap terapeutik. Perubahan jumlah rata-rata hari migrain dari awal sampai akhir pengobatan intens jangka waktu 6 bulan adalah adduksi sebagai ukuran keberhasilan utama. Penurunan signifikan secara statistik pada hari migrain rata-rata adalah ditemukan antara awal dan 3 bulan dan 6. Namun, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam keberhasilan pengobatan diamati antara perlakuan dengan ER amitriptyline 25 mg / hari dan dengan amitriptyline 50 mg ER / hari pada setiap periode waktu. Berbeda dengan penelitian serupa lainnya, kami menggunakan jumlah hari sakit kepala sebagai hasil efikasi primer, bukan jumlah yang direkomendasikan serangan''per 4 minggu'', karena kita dianggap jumlah hari sakit kepala menjadi parameter lebih kuat dan konservatif . Ketika melihat ukuran hasil sekunder, hari migrain yang dapat dikurangi dengan> 30% dalam 39% dari pasien pada akhir penelitian. Namun, hanya 14% dari studi pasien mengalami pengurangan> 50% pada serangan migraine harian, sementara itu tidak ada pasien yang diuntungkan lebih dari 70%. Studi ini menunjukkan bahwa amitriptyline mungkin tidak efektif pada dosis di

atas 50 mg, efek profilaksis terlihat pada penelitian kami tidak melampaui tingkat respon plasebo yang rata-ratanya adalah 20-30%. Untuk menyimpulkan, ada beberapa bukti bahwa amitriptyline mungkin bermanfaat dalam profilaksis migren pada beberapa pasien. Laporan sebelumnya, secara eksklusif dari Amerika Serikat, telah menunjukkan bahwa pasien migrain dapat menanggapi amitriptyline digunakan untuk terapi profilaksis. Sebagian besar dari studi ini memiliki kualitas ilmiah yang buruk. Banyak percobaan dipertimbangkan dalam kajian ini memiliki ukuran sampel yang terbatas (rata-rata 50 pasien secara acak, dengan rata-rata DO adalah 20%), yang meninggalkan temuan jelas untuk ukuran hasil banyak. Follow up sering terlalu singkat (panjang rata-rata, 12 minggu, direkomendasikan, 24 minggu), dan hasil klinis diukur (skala atau indeks) sering tidak memiliki dasar pemikiran mapan dan tidak ditentukan. Kesesuaian analisis statistik adalah masalah yang sering menjadi perhatian, terutama mengingat beberapa perbandingan perlakuan, diulang pengukuran dari waktu ke waktu, dan analisis subkelompok dipertanyakan. Dalam beberapa tahun terakhir, hubungan antara migrain dan depresi telah dijelaskan di kedua populasi klinik dan berbasis masyarakat. Banyak peneliti mengatakan bahwa rasa sakit migren kronis dapat menimbulkan depresi reaktif yang menjadi lebih jelas dengan semakin kronisnya rasa sakit. Untuk menjelaskan pengembangan dari migrain untuk depresi, telah dihipotesiskan bahwa serangan sakit parah bisa menyebabkan kegelisahan dan depresi. Dalam studi longitudinal, bukti yang mendukung hubungan dua arah antara migrain dan depresi, dengan masing-masing gangguan meningkatkan risiko [41 27] lainnya. Dalam kasus seperti amitriptyline dapat memberikan manfaat lebih dari obat lain. Namun, pendekatan ini tidak berhasil pada semua pasien migrain, dan menemukan cara untuk mengidentifikasi pasien yang cenderung untuk menanggapi amitriptyline adalah tujuan penelitian prioritas tinggi. Dalam beberapa kasus, manfaat yang diperoleh harus mempertimbangkan risiko terjadinya. Efek samping yang paling penting adalah rasa kantuk dan gejala antikolinergik seperti mulut kering, sembelit, dan tachycardia. Peningkatan berat 9

badan terjadi pada banyak pasien bersamaan dengan peningkatan kadar leptin, insulin, dan peptida C [42], dan dapat menjadi faktor pembatas menuju gangguan kepatuhan dan penghentian. Kadang-kadang, amitriptyline dapat menimbulkan glaukoma, PQ dan perpanjangan QT interval pada elektrokardiogram (EKG), serta BPH, yang harus dieksklusikan sebelum perawatan. Amitriptyline dimetabolisme oleh sitokrom P450 (CYP) isoenzim, khususnya CYP2D6, yang bertanggung jawab untuk beberapa interaksi obat (misalnya, Ia kelas dan antiarrhythmics IIIa, warfarin, opiat, propranolol, diuretik, insulin). Oleh karena itu, penggunaannya lebih lanjut dibatasi oleh usia.

SELECTIVE SEROTONIN REUPTAKE INHIBITOR(SSRI) SSRI yang saat ini digunakan untuk migrain terdiri citalopram, escitalopram, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, dan sertraline. Bila dibandingkan dengan plasebo, SSRI tidak menunjukkan keunggulan pada pasien dengan migrain. Bila dibandingkan dengan perlakuan aktif lainnya, khususnya antidepresan trisiklik, SSRI tidak unggul dalam migrain [43]. Ada beberapa bukti bahwa SSRI lebih baik dibandingkan perlakuan aktif lainnya sehubungan dengan efek samping yang kecil. Toleransi ini tidak berdampak pada jumlah pasien yang berhenti sebagai akibat efek samping [44]. Pasien yang memakai antidepresan trisiklik untuk sakit kepala mungkin melanjutkan pengambilan trisiklik begitu juga pasien yang diobati dengan SSRI adalah untuk melanjutkan mengambil SSRI. Masalah pengobatan jangka panjang (>3 bulan) sehubungan dengan keberhasilan dan tolerabilitas masih harus ditangani, seperti dalam kondisi kehidupan nyata. Fluoxetine merupakan SSRI yang paling ekstensif dipelajari dalam pencegahan migrain. Hilangnya habituasi membangkitkan potensi secara visual pada pasien migrain dinormalkan dengan fluoxetine 20 mg / hari, di samping itu, frekuensi serangan migrain berkurang secara signifikan [45]. Dalam sebuah penelitian prospektif dengan Krymchantowski et al [46] pada pasien dengan migrain transform, amitriptyline 40 mg ditemukan menjadi sama efektif dengan kombinasi amitriptyline 10

dan fluoxetine, yang berpendapat terhadap keberhasilan kuat fluoxetine. Tidak ada efek yang signifikan dari fluoxetine 20 - 40 mg sehari dibandingkan dengan plasebo setelah 3 bulan konsumsi pada skala penilaian diri sakit kepala, indeks sakit kepala, atau jumlah hari sakit kepala berat per minggu [47]. Studi double-blind lainnya placebo-controlled menunjukkan peningkatan yang signifikan pada indeks sakit kepala berpemilik [48], tetapi rata-rata penarikan dirinya tinggi, jumlah keseluruhan di setiap kelompok masih rendah [n58], dan hasilnya tidak dikoreksi dengan beberapa tes. Sebagai kesimpulan, data saat ini tentang penggunaan SSRI dalam pencegahan migrain mendukung penggunaan fluoxetine. Namun, harus

dipertimbangkan bahwa studi ini sebagian tidak konsisten dan kurang jumlah pasien. Tinjauan Cochrane [44] tersebut mengungkapkan bahwa efek menguntungkan dari SSRI yang setara dengan yang terlihat pada kelompok plasebo dalam waktu 2 bulan terapi.

SEROTONIN

NORADRENALIN

(NOREPINEFRIN)

REUPTAKE

INHIBITOR (SNRIS) Duloxetine dan venlafaxine telah dipromosikan sebagai sangat berguna dalam migrain dan depresi. Dalam migrain, analisis retrospektif terhadap 65 pasien migrain menerima 30 - 60 mg sehari selama minimal 2 bulan menunjukkan penurunan yang signifikan dalam serangan per bulan. Menariknya, pasien-pasien dengan depresi komorbid tidak secara signifikan memberikan manfaat dalam analisis sub kelompok, sedangkan yang mengalami gangguan kecemasan komorbid mengalami manfaat yang lebih besar daripada semua 65 pasien migrain bersama-sama [49]. Untuk venlafaxine, empat studi diterbitkan, tetapi pelaporan hasil positif dibatasi oleh prosedur open label [50], pada desain retrospektif, fakta bahwa profilaksis untuk migrain diizinkan, atau bahwa mayoritas pasien tension-type headache[51]. Dalam studi ack, percobaan double-blind, crossover, pasien dengan migrain dengan dan tanpa aura menerima amitriptyline atau venlafaxine ER. Jumlah serangan per bulan serta durasi dan 11

intensitas serangan berkurang secara signifikan dengan kedua obat [52]. Namun, sejumlah kecil pasien dalam setiap kelompok membatasi dampak dari hasil ini.

KESIMPULAN Dalam uji coba terkontrol placebo sebelumnya, hasil positif bisa ditampilkan untuk amitriptyline untuk pengobatan profilaksis migrain. Hasil penelitian yang membandingkan amitriptyline dengan propranolol menunjukkan propranolol yang lebih efektif pada pasien dengan jenis migrain tunggal, sedangkan amitriptyline lebih bermanfaat bagi pasien dengan migrain campuran dan fitur ketegangan. Dibandingkan dengan topiramate, amitriptyline setidaknya sama efektif dalam hal mengurangi tingkat rata bulanan episode migren. Namun, topiramate dikaitkan dengan perbaikan dalam beberapa indikator kualitas hidup dibandingkan dengan amitriptyline dan dikaitkan dengan efek samping yang lebih sedikit-. SSRI tidak menunjukkan keunggulan pada pasien dengan migrain, bila dibandingkan dengan plasebo. Bila dibandingkan dengan perlakuan aktif lainnya, khususnya antidepresan trisiklik, SSRI tidak unggul dalam profilaksis migrain. Selain itu, ada bukti terbatas untuk keunggulan klinis amitriptyline dan SSRI selama perawatan lainnya dengan beta-blocker, antikonvulsan, atau calcium channel blockers dalam mencegah migrain. Oleh karena itu, antidepresan pada migrain harus didiskusikan dengan pasien bila obat lain (beta-blocker, flunarizine, valproate, dan topiramate) tidak mengurangi jumlah serangan bulanan, harus dibatasi karena beberapa efek sampingnya yang penting-, atau jika terdapat depresi secara bersamaan (atau penyakit psikiatris lainnya . Antidepresan harus dianggap sebagai lini kedua-(amitriptyline) atau lini ketiga(SSRI, SNRIs) untuk agen profilaksis pada pasien dengan migrain saja. rekomendasi hati-hati kami untuk penggunaan antidepresan mencerminkan kurangnya data pada dari obat-obatan itu. Studi masa depan harus menerapkan standar yang lebih tinggi dalam hal desain dan pelaporan dengan menggunakan kriteria International Headache Society 12

diagnostik untuk mengklasifikasikan nyeri pasien dalam bentuk kronis migrain baik dan / atau sakit kepala tipe tegang. Menurut Satuan Tugas dari International Headache Society Clinical Trials Sub-komite, hari sakit kepala migrain dengan intensitas sedang atau berat, migraine harian, atau frekuensi episode migrain harus menjadi langkah efikasi primer [29]. heterogenitas lain adalah fakta bahwa beberapa dari studi yang disajikan diperiksa keberhasilan pencegahan migrain hanya pada pasien tanpa depresi secara bersamaan, sedangkan yang lain dengan depresi bersamaan. Hari ini, beberapa panduan mengadopsi pendekatan yang lebih ketat merekomendasikan antidepresan hanya untuk profilaksis migrain [3], sedangkan yang lain, seperti Akademi AS Neurology, merekomendasikan obat-obatan ini, meskipun menekankan rendahnya kualitas bukti dalam pemakaian obat yang sesuai [53].

13