Does the Margin Matter in Esophageal Cancer?

Apakah Margin Bermasalah pada Kanker Esofagus?

Karl-Frederick Karstens Jakob R. Izbicki Matthias Reeh

Department of General, Visceral and Thoracic Surgery, University Hospital
Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Germany

Abstrak

Latar belakang: Dampak prognostik reseksi margin sirkumferensial (CRM) yang

terlibat pada reseksi kanker esofagus (EC) dibahas secara kontroversial. College of
American Pathologists (CAP) dan Royal College of Paathologist (RCP)
memberikan 2 definisi berbeda tentang keterlibatan CRM. Tujuan dari tinjauan
sistematis ini adalah untuk mengevaluasi signifikansi klinis dari keterlibatan CRM
terhadap kelangsungan hidup pasien setelah esofagektomi akibat EC. Metode:
PubMed, Science Direct, dan Google scholar dicari untuk studi analisis dampak
klinis CRM pada EC. Ringkasan: Sebanyak 28 studi dianalisis dan didapatkan
dampak prognostik CRM positif pada EC. Berbagai keterlibatan CRM (8,6-83,1%)
dilaporkan. Kedua meta-analisis yang ada menunjukkan terdapat hubungan
signifikan antara CRM positif dan kelangsungan hidup pasien terlepas dari RCP
(OR 2,52 [95% CI 1,96-3,25; p <0,001]) atau CAP (OR 4,02 [95% CI 2,25-7,20; p
<0,001]) kriteria. Pengaruh terapi neoadjuvant pada CRM masih belum jelas.

Pesan utama: Keterlibatan CRM merupakan parameter yang bermanfaat pada

pasien EC. Penerapan kriteria CAP lebih disukai karena pasien dengan prognosis
yang buruk dapat diidentifikasi secara lebih memadai. Terapi neoadjuvan dan
esofagektomi transthoracic en bloc menunjukkan hasil yang yang baik untuk
pencapaian CRM negatif
Pendahuluan

Kanker Esofagus (EC) merupakan kanker agresif dengan peningkatan insiden

di seluruh dunia [1, 2]. Pengurangan mortalitas dan morbiditas pasca operatif telah
dicapai dalam beberapa tahun terakhir dengan peningkatan perawatan perioperatif,
implementasi pusat EC, dan pengembangan teknik invasif minimal [3]. Namun,
mortalitas EC masih tinggi [1, 2]. Reseksi lengkap tumor primer dengan margin
reseksi yang memadai untuk jaringan sehat adalah tujuan utama terapi kuratif.
Jaringan tumor yang tersisa biasanya dianggap sebagai terapi bedah yang gagal.
Meskipun telah dilakukan upaya untuk mereseksi en-blok tumor, namun tingkat
kekambuhan lokal – regional EC dilaporkan masih sebesar 52% [4, 5].
Posisi anatomis EC sering menghambat pengangkatan tumor dengan reseksi
margin sirkumferensial yang lebar (CRM) sehingga reseksi tumor yang tidak
lengkap dapat terjadi. Karakteristik histologis seperti kedalaman invasi tumor,
keterlibatan kelenjar getah bening, dan margin reseksi proksimal dan distal menjadi
faktor risiko terhadap kelangsungan hidup pasien dan tingkat rekurensi tumor [6-8],
sementara peran CRM pada pasien EC masih menjadi kontroversial di dalam
literatur. Definisi CRM positif dan CRM negatif pada EC berbeda antara The Royal
College of Pathologists (RCP) dan The College of American Pathologist (CAP; Gbr.
1). RCP mendefinisikan CRM positif sebagai tumor 1 mm dari margin reseksi [9]
sementara CAP hanya menganggap adanya tumor pada margin reseksi sebagai
CRM positif [10]. Hal ini sangat penting ketika membandingkan percobaan
internasional. Karena sistem staging TNM yang identik, status CRM bertindak
sebagai faktor perancu dalam analisis kelangsungan hidup. Beberapa penelitian
telah membandingkan signifikansi prognostik dari sistem klasifikasi yang berbeda
dengan hasil yang bertentangan [11-16].
Gambar 1. Definisi CRM menurut College of American Pathologists (CAP) dan
Royal College of Pathists (RCP). R0, margin bebas tumor mikroskopis, CRM
negatif; R1, keterlibatan tumor mikroskopi margin, CRM positif.

Dalam artikel ini, kami meninjau literatur terbaru sehubungan dengan

prognostik dan signifikansi klinis margin reseksi pada EC. Kami terutama berfokus
pada dampak CRM dan mendiskusikan hasilnya secara kritis.

Metode

Pencarian komprehensif dari basis data elektronik (PubMed, Sci ence Direct,
dan Google schoolar) dilakukan menggunakan kata-kata kunci "kanker esofagus
dan / atau karsinoma atau tumor atau neoplasma" dan "reseksi margin
sirkumferensial/ radial". Daftar referensi yang disediakan oleh artikel yang
diidentifikasi juga dicari secara manual untuk studi tambahan yang terlewatkan
oleh strategi pencarian dan metode referensi silang ini dilanjutkan sampai tidak
ada publikasi yang relevan diidentifikasi. Bukti dari data ini dianalisis dan
dirangkum secara kritis untuk menghasilkan artikel ini. Semua studi melaporkan
hasil pada margin reseksi pada EC dimasukkan dalam proses peninjauan. Data
yang dipublikasikan tentang margin reseksi pada EC terdiri dari : seri
perbandingan kasus retrospektif non-random, seri kasus, dan laporan kasus. Studi
ini memiliki bias yang signifikan, baik dalam hal kriteria seleksi untuk peserta
studi dan juga pelaporan data.
Hasil

Sebanyak 28 penelitian selama 24 tahun terakhir menganalisis dampak

prognostik CRM positif pada EC. Dari penelitian tersebut, 24 penelitian analisis
retrospektif, 2 penelitian analisis prospektif, dan 2 penelitian meta-analisis. Hanya
sedikit penelitian yang menyelidiki signifikansi prognostik untuk karsinoma sel
skuamosa (n = 4) atau adenokarsinoma (n = 2) secara eksklusif. Sebagian besar
penelitian menggunakan kriteria RCP (n = 12). Hanya 2 penelitian yang
menggunakan kriteria CAP saja. Sebanyak 9 penelitian secara langsung
membandingkan kriteria RCP dan CAP sementara 5 penelitian menggunakan
kriteria berbeda dari kriteria RCP atau CAP dapat diturunkan. Keterlibatan CRM
secara keseluruhan ditemukan pada 40,7% (kisaran 18,1-83,1%) dari pasien sesuai
dengan kriteria RCP dan sebesar 11,8% (kisaran 5,0-25,5%) dari pasien ketika
menerapkan kriteria CAP (Tabel 1).

Survival

CRM pada EC menghasilkan dampak prognostik terhadap kelangsungan

hidup pasien di mayoritas penelitian (Tabel 1). Kedua meta-analisis yang ada
menemukan hubungan signifikan antara CRM positif dan kelangsungan hidup
pasien terlepas dari kriteria RCP atau CAP. Chan et al. [16] menemukan OR
tingkat mortalitas-5 tahun dengan keterlibatan CRM meningkat sebesar 4,02 (95%
CI 2,25-7,20; p <0,001) ketika menerapkan kriteria RCP dan meningkat sebesar
2,52 (95% CI 1,96-3,25; p <0,001) ketika menggunakan kriteria CAP. Kriteria
CAP menghasilkan OR lebih besar daripada kriteria RCP [16]. Selain itu, Wu et
al. [11] menemukan peningkatan rasio bahaya masing - masing sebesar 1,510 (95%
CI 1,329-1,717; p <0,001) dan 2,053 (95% CI 1,597-2,638; p <0,001). Mereka juga
menemukan heterogenitas yang lebih rendah dari penelitian yang dilakukan pada
kelompok CAP dibandingkan dengan kelompok RCP [11]. Hasil ini didukung
dalam penelitian retrospektif terbaru lainnya [3, 14, 17, 18].

Sebuah studi multicenter dengan sampel 2.815 pasien setelah esofagektomi

menunjukkan terjadi penurunan kelangsungan hidup keseluruhan untuk pasien
dengan CRM positif dibandingkan dengan pasien dengan margin bebas tumor
(17,1 dan 28,0 bulan; p <0,001) terlepas dari status nodul [ 3]. Selain itu, Gilbert
et al. [17] melaporkan terjadi penurunan kelangsungan hidup rata-rata 12 bulan
pada kelompok positif CRM (kelangsungan hidup rata-rata 13 bulan; 95% CI 7-
26) sebagai lawan kelompok negatif CRM (kelangsungan hidup rata-rata 25 bulan;
95% CI 20-30) ) [17]. Menariknya, penelitian lain hanya mampu menunjukkan
efek negatif pada kelangsungan hidup keseluruhan di ESCC untuk pasien positif
CRM ketika dinilai oleh kriteria CAP (HR 5,26; 95% CI 2,37-11,32; p <0,001) dan
bukan kriteria RCP (HR 1,3; 95 % CI 0,62-2,98; p = 0,50) dalam analisis
multivariat [18]. Hasil serupa ditemukan dalam 3 studi lainnya yaitu kriteria CAP
menghasilkan pengaruh prognostik yang signifikan pada kelangsungan hidup
secara keseluruhan sementara kriteria RCP tidak [12, 13, 19].

Tabel 1. Penelitian Terkait untuk Evaluasi Dampak Klinis CRM pada Kanker
Esofagus
 Khususnya, beberapa penelitian tidak dapat menunjukkan dampak status
CRM pada kelangsungan hidup pasien [15, 20-23]. Khan et al. [20] menganalisis
329 pasien yang dirawat karena ESCC dan dilakukan esofagektomi. Hasilnya,
tidak terdapat hubungan yang signifikan antara status CRM dengan kelangsungan
hidup pasien (p = 0,57). Dalam analisis multivariat, hanya stadium tumor, stadium
nodal, dan grading tumor yang menjadi penanda prognostik [20]. Dalam sebuah
penelitian oleh O'Farrell et al. [15], CRM positif sesuai dengan kriteria RCP atau
CAP tidak menunjukkan pengaruh pada kelangsungan hidup dalam analisis
multivariat. Dalam penelitian terbaru tentang institusi kami oleh Ghadban et al.
[23], total 180 pasien yang menjalani esofagektomi dibandingkan. Baik kriteria
RCP (HR 1.081; 95% CI 0.769-1.518; p = 0.655) maupun CAP (HR 1.214; 95%
CI 0.830-1.777; p = 0.317), hasilnya terdapat hubungan dengan kelangsungan
hidup pasien. Hanya status nodal yang tetap memiliki pengaruh prognostik pada
pasien yang selamat pada analisis multivariat (p = 0,003) [23]

Rekurensi

Sebagian besar penelitian telah menilai status CRM sehubungan dengan

kelangsungan hidup pasien, tetapi tidak dalam hal rekurensi tumor. Meskipun
terdapat kemajuan teknik bedah namun masih terjadi rekurensi lokal, regional dan
jauh [24]. Rekurensi lokal-regional tampaknya menjadi pola kegagalan yang
dominan pada pasien CRM positif [22]. Dalam studi pertama tentang keterlibatan
CRM oleh Sagar et al. [25], hasilnya secara signifikan (p <0,01) lebih banyak
pasien dengan CRM positif (55%) mengalami rekurensi lokal dibandingkan
dengan mereka yang tanpa keterlibatan CRM (13%) [25]. Hasil ini kemudian
dibuktikan oleh penelitian lain yang juga mengidentifikasi peran prognostik dari
CRM positif terhadap rekurensi [3, 13, 14, 17, 18, 18, 22, 26]. Chao et al. [26]
menemukan pengaruh signifikan dari CRM yang terlibat tidak hanya pada lokal –
regional tetapi juga pada rekurensi yang jauh, sementara keterlibatan dengan CRM
kurang dari 1 mm dikaitkan dengan rekurensi lokal – regional dini.
Dalam penelitian lain, keterlibatan CRM hanya dikaitkan dengan rekurensi,
berada di luar drainase limfatik esofagus dan persimpangan gastroesofageal [17].
Menariknya, Verhage et al. [13] mampu menunjukkan dampak prognostik hanya
ketika menggunakan kriteria CAP dalam analisis multivariat (HR 2.086; 95% CI
1.320-3.296; p = 0,002). Keterlibatan CRM merupakan prediktor terkuat adanya
rekurensi dalam analisis mereka yang hanya terdiri dari adenokarsinoma pT3 [13].
Hasil penelitian terakhir didukung oleh Hulshoff et al. [14] yang mengidentifikasi
keterlibatan margin sesuai dengan kriteria CAP yang dikaitkan dengan rekurensi
lokal pada pasien yang ditangani dengan pembedahan (p = 0,004) serta pada pasien
yang juga menerima terapi neoadjuvant primer atau pembedahan (p = 0,001).
Namun, ketika menerapkan kriteria RCP, tidak ditemukan hubungan yang
signifikan [14]. Dalam sebuah studi 160 ESCC, penggunaan kriteria RCP juga
tidak menunjukkan hubungan signifikan terhadap rekurensi lokal (p = 0,64)
dengan kriteria CAP (p = 0,02) [18].
Berbeda dengan penelitian terakhir, jurnal Harvin et al. [19] menemukan
bahwa hanya tumor tipe adenokarsinoma pT3 yang gagal mendeteksi dampak
CRM positif pada rekurensi setelah dilakukan pencocokan skor kecenderungan
dengan parameter klinis dan histopatologis [19]. Hasil yang terakhir didukung oleh
penelitian baru-baru ini, yang gagal menunjukkan pengaruh terhadap rekurensi
lokal atau jauh ketika menerapkan kriteria CAP atau RCP. Dalam penelitian
terakhir, hanya status nodal yang tetap memiliki pengaruh signifikan dalam
analisis multivariat [23].
Terapi Neoadjuvan

Studi terbaru telah membuktikan keuntungan pemberian kemoterapi

neoadjuvan dan radio-kemoterapi terhadap kelangsungan hidup pasien EC [27].
Namun, manfaa kemoterapi neoadjuvan pada CRM masih belum jelas. Chao et al.
[26] melaporkan adanya penurunan keterlibatan CRM pada pasien yang dioperasi
saja (CAP 22,2%, RCP 40,1%), pasien yang dibeirkan kemoterapi sebelum operasi
(CAP 15,8%, RCP 34,3%), dan pasien yang dibeirkan radio-kemoterapi sebelum
operasi ( CAP 11,2%, RCP 31,9%). Dalam subset dari 123 pasien, Thompson et
al. [28] menemukan keterlibatan CRM secara signifikan lebih sedikit pada pasien
yang diobati dengan kemoterapi radio neoadjuvan dibandingkan pasien yang
dioperasi saja (22 vs 50%; p <0,001). Namun, tidak ada hubungan signifikan antara
status CRM dengan kelangsungan hidup pasien ini (p = 0,184) [28]. Manfaat
kemoterapi neoadjuvan terhadap status CRM didukung oleh penelitian Reid et al.
[29] yang menemukan bahwa keterlibatan CRM menurun pada pasien yang
diberikan radio-kemoterapi dalam analisis multivariat (OR 0,116; 95% CI 0,035-
0,382; p <0,0001). Menariknya, kemoterapi neoadjuvant tanpa radiasi tidak
menunjukkan hubungan apapun dengan status CRM (OR 0,641; 95% CI 0,289-
1,420; p = 0,273) [29]. Sebaliknya, Sujendran et al. [30] mengamati kepositifan
CRM menurun pada pasien yang diberikan kemoterapi neoadjuvan dibandingkan
dengan pasien yang tidak menerima pengobatan apa pun sebelum operasi (31 vs
55%; p = 0,005). Dalam studi lain, CRM tidak memiliki pengaruh yang signifikan
pada kelangsungan hidup bebas penyakit setelah pemberian kemoterapi
neoadjuvant, terlepas dari kriteria CAP atau RCP. Dengan demikian, para penulis
mengusulkan cutoff CRM tambahan sebesar 0,3 mm untuk pasien yang diberikan
kemoterapi neoadjuvan [14]. Okada et al. [18] menunjukkan bahwa penggunaan
kriteria CAP sebagai lawan kriteria RCP dalam hal status CRM adalah signifikansi
prognostik yang lebih besar setelah kemoterapi neoadjuvan dalam analisis
multivariat [18].
Terapi Adjuvan

Mayoritas pasien kanker esofagus menerima terapi adjuvan. Pengaruh

prognostik CRM masih tetap tidak jelas dan hanya sedikit penelitian yang
membahas masalah ini. Markar et al. [3] menunjukkan manfaat yang signifikan
pada pasien CRM positif yang diobati dengan terapi tambahan yang terdiri dari
radioterapi atau radio-kemoterapi (p = 0,015). Hasil menunjukkan terjadi
peningkatan kelangsungan hidup secara keseluruhan (p = 0,087) dan penurunan
rekurensi jauh (p = 0,058). Namun, tidak ditemukan dampaknya terhadap
rekurensi lokal - regional (p = 0,851).
Park et al. [22] mengamati dampak pemberian radioterapi pasca operatif hanya
pada karsinoma sel skuamosa esofagus (ESCC). Mereka tidak dapat menunjukkan
manfaat kelangsungan hidup yang signifikan antara pasien dengan CRM positif atau
negatif (p = 0,883) yang diobati dengan terapi radioajuvan. Hanya pasien dengan
CRM positif dan tahap pN2-3 yang menunjukkan manfaat berkaitan dengan
rekurensi lokal-regional. Namun, temuan terakhir gagal mencapai signifikansi
statistik (p = 0,057) [22].

Pendekatan Pembedahan

Esofagektomi dapat dilakukan dengan menggunakan teknik transhiatal

atau transthoracic (Ivor Lewis). Kedua teknik tersebut dapat dilakukan dengan
pendekatan invasif minimal atau laparatomi. Manfaat pendekatan bedah
terhadap CRM masih belum jelas. Suttie et al. [31] menemukan peningkatan
jumlah CRM positif pada pasien yang dilakukan pembedahan transhiatal
dibandingkan transthoracic. Hal ini sejalan dengan penelitian terbaru dari
institusi kami yang juga menemukan peningkatan CRM pada pasien yang
ditangani dengan pembedahan transhiatal dibandingkan dengan pasien yang
dilakukan pembedahan transtoforik menggunakan kriteria CAP (p = 0,026).
Namun, ketika menerapkan kriteria RCP, perbedaannya tidak signifikan (p =
0,086) [23]. Scheepers et al. [32] selanjutnya membagi reseksi esofagus
transhiatal menjadi kelompok mikroskopis dan kelompok terbuka. Namun,
mereka tidak dapat mendeteksi perbedaan yang signifikan CRM (p = 0,192)
[32]. Dalam penelitian lain oleh Pultrum et al. [33] menunjukkan jenis operasi
tidak mempengaruhi perluasan CRM (p = 0,693).

Diskusi

Margin reseksi positif setelah reseksi onkologi radikal untuk kanker telah
diusulkan sebagai penanda prognostik kelangsungan hidup. Sementara margin
longitudinal adalah parameter yang diterima luas untuk prognosis pasien dan
digunakan secara rutin, peran prognostik dari margin sirkumferensial masih
dibahas. Khusus untuk EC, datanya sangat heterogen dan interpretasinya terhambat
oleh beberapa faktor. Dalam beberapa literatur, berbagai keterlibatan CRM (8,6-
83,1%) telah dilaporkan [3, 22]. Perbedaannya dapat dijelaskan oleh berbagai
sistem klasifikasi patologis (kriteria RCP dan CAP; Gambar. 1) [9, 10]. Kriteria
CRM positif pada EC oleh RCP sebagian berasal dari kanker rektum [34, 35].
Namun, perbandingan antara kanker esofagus dan rektum dalam hal kriteria reseksi
dipertanyakan karena memiliki batasan anatomi berbeda. Hanya rektum yang
dikelilingi oleh mesorectum dan Denonviliers fascia.
Tumor T3 yang besar pada rektum dapat direseksi secara anatomis dengan
margin negatif, sementara prinsip yang sama tidak berlaku untuk tumor T3 yang
besar pada esofagus. Hal ini disebabkan karena letak esofagus berdekatan dengan
organ sentral yang tidak dapat direseksi seperti aorta, atrium, trakea, vertebrae dan
paru-paru. Jadi margin yang dekat harus diantisipasi pada sejumlah besar tumor
yang mengarah ke tumor CRM positif dalam kriteria RCP dibandingkan dengan
kriteria CAP. Sebagai konsekuensinya, meta analisis dari Wu et al. [11]
melaporkan keunggulan kriteria CAP dibandingkan kriteria RCP dalam hal
signifikansi prognostik, stratifikasi risiko [11]. Namun, CAP melewatkan
subkelompok pasien dengan kelangsungan hidup yang buruk karena infiltrasi > 1
mm pada jaringan perifer [16]. Masalah lain adalah dengan jelas membedakan efek
prognostik CRM positif dari faktor lain seperti invasi kelenjar getah bening atau
stadium tumor. Masing-masing, beberapa penelitian melaporkan hubungan erat
keterlibatan CRM untuk stadium nodal dan stadium tumor [36-38], penelitian lain
menggambarkan bahwa hanya invasi kelenjar getah bening dan stadium tumor
terbukti memberikan signifikansi terhadap prognosis pasien [19, 20, 23]. Selain itu,
Gilbert et al. [17] melaporkan tumor CRM positif secara eksklusif berada pada T3
dan T4 (p <0,01) dan menjadi lebih panjang (50 vs 35 mm; p> 0,01) dan
diameternya lebih panjang (35 vs 29 mm; p = 0,01).
Markar et al. [3] menunjukkan sebesar 21,9% margin vertikal positif jika CRM
positif, sementara hanya 3,2% margin vertikal positif pada kelompok CRM negatif
(p> 0,001). Hal ini disebabkan oleh biologi tumor yang lebih agresif yang juga akan
menjelaskan hubungan yang disebutkan sebelumnya terhadap stadium Tumor yang
lebih tinggi dan afeksi nodal. Namun demikian, status R1 pada tumor T2 dianggap
disebabkan oleh reseksi yang tidak memadai [13, 14, 39, 40]. Hal tersebut
memengaruhi hasil analisis terhadap kelangsungan hidup yang lebih baik dalam
kasus CRM positif, karena dimasukkannya tumor yang kurang invasif dengan
CRM positif palsu. Dengan demikian, hasil penelitian yang mengamati status CRM
termasuk stadium awal tumor harus ditafsirkan dengan hati-hati.
Faktor lain yang menghambat validitas hasil adalah komposisi kanker esofagus
yang dianalisis. Sebagian besar penelitian menganalisis entitas EC yang berbeda
(Tabel 1), meskipun masing-masing memiliki biologi tumor yang berbeda dan
faktor risiko yang berbeda untuk perkembangan tumor. Akibatnya, terapi
neoadjuvan dan adjuvan yang berbeda digunakan dan harus diperhitungkan jika
menganalisis efek prognostik keterlibatan CRM.
Ketika meninjau data yang tersedia untuk terapi neoadjuvan, kecenderungan
untuk meningkatkan resektabilitas R0 dapat diamati, tetapi terdapat batasan
penting. Masih tidak mungkin untuk memprediksi tanggapan terhadap
pengobatan semacam itu dan pasien bahkan mungkin menderita dari
perkembangan kankernya sementara diobati dengan neoadjuvan. Selain itu,
risiko morbiditas dan mortalitas dengan terapi neoadjuvan tidak boleh dianggap
enteng [41]. Mulligan et al. [42] menunjukkan bahwa terapi multimodal
termasuk pengobatan neoadjuvan mengurangi keterlibatan margin dan dengan
demikian secara signifikan meningkatkan prognosis pasien. Selain itu, bahkan
pasien dengan margin yang terlibat, menghasilkan tingkat kekambuhan yang
menurun setelah perawatan multimodal [42]. Keuntungan terapi neoadjuvan
baru-baru ini dibuktikan oleh uji coba CROSS [43]. Meskipun, jumlah sel tumor
vital yang berbeda dapat dideteksi pada fibrosis yang diinduksi [27]. Hal ini
menjadikan investigasi menyeluruh terhadap CRM lebih penting.
Peran teknik bedah dalam hal keterlibatan CRM masih belum jelas. Beberapa
penelitian telah menyelidiki dampak langsung pada keterlibatan margin. Dua
penelitian menemukan CRM positif yang lebih tinggi setelah reseksi transhiatal
sementara yang lain gagal untuk menunjukkan perbedaan antara pendekatan bedah
[23, 31, 33]. Tingkat keterlibatan CRM yang lebih tinggi mungkin karena gagal
dalam reseksi blok, yang diketahui meningkatkan prognosis pasien [44]. Penelitian
lain menunjukkan malnutrisi menjadi prediktor untuk reseksi positif CRM terlepas
dari stadium tumor dan variabel perancu lainnya [3]. Oleh karena itu, reseksi plane
mungkin lebih ketat dan jaringan lemak yang hilang dapat menyebabkan
keterbatasan lebih lanjut dalam reseksi luas dalam meningkatkan tingkat CRM
positif.
Ketika melihat keterlibatan CRM dan terapi ajuvan, sangat sulit untuk menarik
kesimpulan apa pun. Beberapa hasil yang bertentangan dari efek prognostik CRM
telah dilaporkan, yang mungkin sekali lagi dijelaskan dengan dimasukkannya
berbagai jenis histopatologis tumor. Selain itu, jika keterlibatan CRM mewakili
jenis tumor yang lebih agresif, tumor ini akan menunjukkan manfaat lebih besar
dengan terapi tambahan.

Kesimpulan

Sebagai kesimpulan, evaluasi keterlibatan CRM menjadi parameter yang

berguna untuk prognosis pasien EC. Penerapan kriteria CAP lebih dipilih karena
pasien dengan prognosis yang buruk dapat diidentifikasi berbeda. Ketika mencoba
untuk mencapai CRM yang negatif, terapi neoadjuvan dan reseksi esofagus
transtoracic menunjukkan hasil yang baik. Lebih lanjut, diperlukan penelitian
prospektif lebih lanjut dengan perbedaan yang tepat dari sistem klasifikasi
histopatologi tumor dan penggunaan terapi multimodal.
 Referensi

1. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, et al:

Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major
patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer 2015;136:E359–E386.
2. Njei B, McCarty TR, Birk JW: Trends in esophageal cancer survival in
United States adults from 1973 to 2009: a SEER database analysis. J
Gastroenterol Hepatol 2016; 31: 1141–1146.
3. Markar S, Gronnier C, Duhamel A, Bigour- dan JM, Badic B, du Rieu MC,
et al: Pattern of postoperative mortality after esophageal can- cer resection
according to center volume: re- sults from a large European multicenter
study. Ann Surg Oncol 2015;22:2615–2623.
4. Law SY, Fok M, Wong J: Pattern of recurrence after oesophageal resection for
cancer: clinical implications. Br J Surg 1996;83:107–111.
5. Dresner SM, Griffin SM: Pattern of recur- rence following radical
oesophagectomy with two-field lymphadenectomy. Br J Surg 2000; 87:1426–
1433.
6. Barbour AP, Rizk NP, Gonen M, Tang L, Bains MS, Rusch VW, et al:
Adenocarcinoma of the gastroesophageal junction: influence of esoph- ageal
resection margin and operative ap- proach on outcome. Ann Surg 2007;246:1–
8.
7. Mariette C, Taillier G, Van Seuningen I, Tri- boulet JP: Factors affecting
postoperative course and survival after en bloc resection for esophageal
carcinoma. Ann Thorac Surg 2004;78:1177–1183.
8. Wang YC, Deng HY, Wang WP, He D, Ni PZ, Hu WP, et al: Positive esophageal
proximal re- section margin: an important prognostic fac- tor for esophageal
cancer that warrants adju- vant therapy. J Thorac Dis 2016;8:2512–2518.
9. Mapstone NP: Dataset for the Histopatholog- ical Reporting of Oesophageal
Carcinoma, ed 2.
10. Washington K, Berlin J, Branton P, Lawrence B: Protocol for the Examination
of Specimens from Patients with Carcinoma of the Esopha- gus.
11. Wu J, Chen QX, Teng LS, Krasna MJ: Prog- nostic significance of positive
circumferential resection margin in esophageal cancer: a sys- tematic review
and meta-analysis. Ann Tho- rac Surg 2014;97:446–453.
12. Deeter M, Dorer R, Kuppusamy MK, Koehler RP, Low DE: Assessment of
criteria and clini- cal significance of circumferential resection margins in
esophageal cancer. Arch Surg Chic Ill 1960 2009;144:618–624.
13. Verhage RJ, Zandvoort HJ, ten Kate FJ, van Hillegersberg R: How to define
a positive cir- cumferential resection margin in T3 adeno- carcinoma of the
esophagus. Am J Surg Pathol 2011;35:919–926.
14. Hulshoff JB, Faiz Z, Karrenbeld A, Kats- Ugurlu G, Burgerhof JG, Smit
JK, et al: Prog- nostic value of the circumferential resection margin in
esophageal cancer patients after neoadjuvant chemoradiotherapy. Ann Surg
Oncol 2015;22(suppl 3):S1301–S1309.
15. O’Farrell NJ, Donohoe CL, Muldoon C, Costelloe JM, King S, Ravi N, et al:
Lack of independent significance of a close (<1 mm) circumferential
resection margin involve- ment in esophageal and junctional cancer. Ann
Surg Oncol 2013;20:2727–2733.
16. Chan DS, Reid TD, Howell I, Lewis WG: Sys- tematic review and meta-
analysis of the influ- ence of circumferential resection margin in- volvement
on survival in patients with oper- able oesophageal cancer. Br J Surg
2013;100: 456–464.
17. Gilbert S, Martel AB, Seely AJ, Maziak DE, Shamji FM, Sundaresan SR, et
al: Prognostic significance of a positive radial margin after esophageal cancer
resection. J Thorac Cardio- vasc Surg 2015;149:548–555; discussion 555.
18. Okada N, Fujii S, Fujita T, Kanamori J, Koji- ma T, Hayashi R, et al: The
prognostic sig- nificance of the positive circumferential re- section margin
in pathologic T3 squamous cell carcinoma of the esophagus with or with- out
neoadjuvant chemotherapy. Surgery
19. Harvin JA, Lahat G, Correa AM, Lee J, Maru D, Ajani J, et al: Neoadjuvant
chemoradio- therapy followed by surgery for esophageal adenocarcinoma:
 significance of microscopi- cally positive circumferential radial margins. J
Thorac Cardiovasc Surg 2012;143:412–420.
20. Khan OA, Fitzgerald JJ, Soomro I, Beggs FD, Morgan WE, Duffy JP:
Prognostic signifi- cance of circumferential resection margin in- volvement
following oesophagectomy for cancer. Br J Cancer 2003;88:1549–1552.
21. Mirnezami R, Rohatgi A, Sutcliffe RP, Ham- ouda A, Chandrakumaran K,
Botha A, et al: Multivariate analysis of clinicopathological factors influencing
survival following esopha- gectomy for cancer. Int J Surg Lond Engl
2010;8:58–63.
22. Park HJ, Kim HJ, Chie EK, Kang CH, Kim YT: The influence of circumferential
resection margin status on loco-regional recurrence in esophageal squamous
cell carcinoma. J Surg Oncol 2013;107:762–766.
23. Ghadban T, Reeh M, Koenig AM, Nentwich MF, Bellon E, Izbicki JR, et al:
Prognostic sig- nificant or not? The positive circumferential resection margin
in esophageal cancer: im- pact on local recurrence and overall survival in
patients without neoadjuvant treatment. Ann Surg 2016, Epub ahead of print.
24. Mariette C, Balon JM, Piessen G, Fabre S, Van Seuningen I, Triboulet JP:
Pattern of recur- rence following complete resection of esopha- geal
carcinoma and factors predictive of re- current disease. Cancer
2003;97:1616–1623.
25. Sagar PM, Johnston D, McMahon MJ, Dixon MF, Quirke P: Significance of
circumferential resection margin involvement after oesopha- gectomy for
cancer. Br J Surg 1993;80:1386–1388.
26. Chao YK, Yeh CJ, Chang HK, Tseng CK, Chu YY, Hsieh MJ, et al: Impact of
circumferential resection margin distance on locoregional re- currence and
survival after chemoradiothera- py in esophageal squamous cell carcinoma.
Ann Surg Oncol 2011;18:529–534.
27. van Hagen P, Hulshof MC, van Lanschot JJ, Steyerberg EW, van Berge
Henegouwen MI, Wijnhoven BP, et al: Preoperative chemora-diotherapy for
esophageal or junctional can- cer. N Engl J Med 2012;366:2074–2084.
28. Thompson SK, Ruszkiewicz AR, Jamieson GG, Esterman A, Watson DI,
Wijnhoven BPL, et al.: Improving the accuracy of TNM staging in
esophageal cancer: a pathological review of resected specimens. Ann Surg
On- col 2008;15:3447–3458.
29. Reid TD, Chan DS, Roberts SA, Crosby TD, Williams GT, Lewis WG:
Prognostic signifi- cance of circumferential resection margin in- volvement
following oesophagectomy for can- cer and the predictive role of endoluminal
ultra- sonography. Br J Cancer 2012;107:1925–1931.
30. Sujendran V, Wheeler J, Baron R, Warren BF, Maynard N: Effect of
neoadjuvant chemo- therapy on circumferential margin positivity and its
impact on prognosis in patients with resectable oesophageal cancer. Br J Surg
2008; 95:191–194.
31. Suttie SA, Nanthakumaran S, Mofidi R, Rap- son T, Gilbert FJ, Thompson
AM, et al: The impact of operative approach for oesophageal cancer on
outcome: the transhiatal approach may influence circumferential margin in-
volvement. Eur J Surg Oncol 2012;38:157–165.
32. Scheepers JJ, van der Peet DL, Veenhof AA, Cuesta MA: Influence of
circumferential re- section margin on prognosis in distal esopha- geal and
gastroesophageal cancer approached through the transhiatal route. Dis
Esophagus 2009;22:42–48.
33. Pultrum BB, Honing J, Smit JK, van Dullemen HM, van Dam GM, Groen H,
et al: A critical appraisal of circumferential resection mar- gins in esophageal
carcinoma. Ann Surg On- col 2010;17:812–820.
34. Bernstein TE, Endreseth BH, Romundstad P, Wibe A; Norwegian Colorectal
Cancer Group: Circumferential resection margin as a prognostic factor in
rectal cancer. Br J Surg 2009;96:1348–1357.
35. Wibe A, Rendedal PR, Svensson E, Norstein J, Eide TJ, Myrvold HE, et al:
Prognostic sig- nificance of the circumferential resection margin following
total mesorectal excision for rectal cancer. Br J Surg 2002;89:327–334.
36. Saha AK, Sutton C, Rotimi O, Dexter S, Sue- Ling H, Sarela AI: Neoadjuvant
chemothera- py and surgery for esophageal adenocarcino- ma: prognostic
 value of circumferential resec- tion margin and stratification of N1 category.
Ann Surg Oncol 2009;16:1364–1370.
37. Rao VS, Yeung MM, Cooke J, Salim E, Jain PK: Comparison of
circumferential resection margin clearance criteria with survival after surgery
for cancer of esophagus. J Surg Oncol 2012;105:745–749.
38. Salih T, Jose P, Mehta SP, Mirza A, Udall G, Pritchard SA, et al: Prognostic
significance of cancer within 1 mm of the circumferential re- section margin
in oesophageal cancer patients following neo-adjuvant chemotherapy. Eur J
Cardiothorac Surg 2013;43:562–567.
39. Khan OA, Cruttenden-Wood D, Toh SK: Is an involved circumferential
resection margin following oesphagectomy for cancer an im- portant
prognostic indicator? Interact Car- diovasc Thorac Surg 2010;11:645–648.
40. Griffiths EA, Brummell Z, Gorthi G, Pritchard SA, Welch IM: The prognostic
value of cir- cumferential resection margin involvement in oesophageal
malignancy. Eur J Surg Oncol 2006;32:413–419.
41. Gilbert S, Gresham GK, Jonker DJ, Seely AJ, Maziak DE, Shamji FM, et al:
Impact of pa- tient selection, disease progression, and ad- verse events on
esophageal cancer outcomes after trimodality therapy. Ann Thorac Surg
2012;94:1659–1666.
42. Mulligan ED, Dunne B, Griffin M, Keeling N, Reynolds JV: Margin
involvement and out- come in oesophageal carcinoma: a 10-year ex- perience
in a specialist unit. Eur J Surg Oncol 2004;30:313–317.
43. Shapiro J, van Lanschot JJ, Hulshof MC, van Hagen P, van Berge
Henegouwen MI, Wijn- hoven BP, et al: Neoadjuvant chemoradio- therapy
plus surgery versus surgery alone for oesophageal or junctional cancer
(CROSS): long-term results of a randomised controlled trial. Lancet Oncol
2015;16:1090–1098.
44. Hulscher JB, van Sandick JW, de Boer AG, Wijnhoven BP, Tijssen JG,
Fockens P, et al: Extended transthoracic resection compared with limited
transhiatal resection for adeno- carcinoma of the esophagus. N Engl J Med
2002;347:1662–1669.
45. Dexter SP, Sue-Ling H, McMahon MJ, Quirke P, Mapstone N, Martin IG:
Circumferential resection margin involvement: an indepen- dent predictor
of survival following surgery for oesophageal cancer. Gut 2001; 48: 667–
670.
46. Sillah K, Pritchard SA, Watkins GR, McShane J, West CM, Page R, Welch IM:
The degree of circumferential tumour involvement as a prognostic factor in
oesophageal cancer. Eur J Cardiothorac Surg 2009;36:368–373.
Liu CY, Wang BY, Lee MY, Tsai YC, Liu CC, Shih CH: The prognostic value of
circumfer- ential resection margin in esophageal squa- mous cell carcinoma after
concurrent chemo- radiation therapy and surgery. J Chin Med Assoc
2013;76:570–575.