TREATMENT EFFECT OF CLOPIDOGREL PLUS

ASPIRIN WITHIN 12 HOURS OF ACUTE MINOR

STROKE OR TRANSIENT ISCHEMIC ATTACK

Pembimbing:
dr. Martua Rizal Situmorang, Sp.S., M.Kes

Muliaty Mardiani Putri

112021179

KEPANITERAAN KLINIK DEPARTEMEN ILMU SARAF

RUMAH SAKIT UMUM DAERAH TARAKAN
FAKULTAS KEDOKTERAN UKRIDA
PERIODE 10 APRIL - 13 MEI 2023
 Abstrak

Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menganalisa keuntungan dan

keamanan yang berhubungan dengan terapi kombinasi clopidogrel dan
aspirin pada pasien stroke minor akut atau transient ischemic attack yang
diobati dalam 12 jam pertama.

Diantara semua pasien yang dirawat kombinasi pengobatan menggunakan

terapi Aspirin+Clopidogrel lebih efektif dalam mencegah terjadinya stroke
iskemik.
 Pendahuluan

Kejadian stroke ringan akut atau transient ischemic attack sering merupakan tanda-tanda
peringatan kemungkinan stroke iskemik yang tertunda dan meningkatkan risiko kejadian
stroke berulang, yang sebagian besar terjadi dalam beberapa jam awal dan beberapa
hari setelah onset.

Sekitar 15-25% pasien yang mengalami stroke iskemik diawali dengan transient ischemic
attack terlebih dahulu.
≤
Tatalaksana transient ischemic attack yang tepat dan adekuat menjadi hal yang penting
dalam pencegahan terjadinya stroke iskemik berulang.
 Pendahuluan

Gejala defisit neurologis fokal atau hilangnya fungsi monokular yang berlangsung kurang
dari 24 jam disebabkan oleh kurangnya suplai darah keserebral atau okular sebagai
akibat dari trombosis arteri, aliran rendah (low flow), atau emboli yang berasal dari
arterial, cardiac, atau penyakit hematologis.

≤
Seiring berjalannnya waktu penentuan batas waktu 24 jam dianggap kurang dapat
dijelaskan melalui klinis, pencitraan maupun patologis. Hal ini disebabkan karena
sebagian besar TIA berlangsung kurang dari 60 menit tanpa adanya infark pada

pencitraan otak.
 Pendahuluan

Stroke Iskemik dapat disebabkan oleh tiga mekanisme yaitu thrombosis, emboli, dan penurunan
perfusi atau aliran darah di otak.

• Trombosis  obstruksi aliran darah yang disebakan oleh thrombus da plak arterosklerosis. Plak
arterosklerosis terbentuk dari kelebihan jaringan fibrosa dan otot di subintima serta penumpukkan
lemak. Plak kemudian akan memancing platelet untuk menempel dan membentuk gumpalan yang
terdiri dari deposit fibrin, thrombin, dan klot, sehingga terbentuk thrombus.

• Emboli material yang berasal dari sumber lain dan menyumbat pembuluh darah. Sumbatan ini
dapat bersifat transient (sementara) atau intermiten. Tiga komponen utama emboli
≤ adalah sumber
emboli, material emboli, dan alokasi letak emboli menyumbat.

• Penurunan perfusi iskemia otak juga dapat terjadi akibat kegagalan pompa jantung yang
disebabkan oleh infark miokard atau aritmia dan hipotensi sistemik. Sebagai kegagalan sistem
hipoperfusi. Berkurangnya perfusi secara global mengganggu aliran otak secara difus dan
bilateral. Perfusi rendah pada otak terutama terjadi didaerah perbatasan (watershed area) yang
terletak pada daerah perifer tertori pembuluh darah besar.
 Metode Penelitian

Rincian Uji Coba CHANCE merupakan uji coba terkontrol acak, serta terkontrol yang
dilakukan di 114 pusat rumah sakit di China.

Percobaannya membandingkan terapi kombinasi clopidogrel dan aspirin ( CPG

dengan dosis awal 300 mg dan diikuti dengan 75 mg/hari selama 21 hari pertama),
dengan pembandinnya yaitu pasien yang diberikan placebo dan aspirin (75 mg/hari
selama 90 hari) pada 5170 pasien.

Pasien yang dimasukkan dalam penelitian yaitu yang berusia 40 tahun keatas.

Penelitian dimulai dalam waktu 24 jam setelah terjadinya onset stroke iskemik ringan
ataupun Transient Ischemic Attack.

Penilaian klinis selanjutnya dilakukan setelah 90 hari pertama setelah terjadi troke
minor ataupun TIA yang memiliki resiko tinggi.
 Metode Penelitian

Secara singkat, CHANCE adalah percobaan prospective multicenter double-blind randomized placebo-
controlled yang dilakukan di 114 pusat di Cina.

5170 pasien usia ≥ 40 tahun dan dapat memulai obat studi dalam waktu 24 jam setelah timbulnya
stroke iskemik minor atau transient ischemic attack risiko tinggi.

Clopidogrel + Aspirin

Clopidogrel dosis awal 300 mg  75 mg / hari (selama 90 hari) + aspirin 75 mg / hari (selama 21 hari pertama)

Aspirin 75 mg / hari (selama 21 hari)

The Clopidogrel in High-Risk Patients with Acute Nondisabling
Cerebrovascular Events (CHANCE) and another trial:

Within 48 hours

Aspirin Clopidogrel
*Terapi antiplatelet yang
dimulai dalam 48 jam
setelah onset gejala pada
pasien stroke iskemik
menurunkan risiko
Aspirin kejadian stroke baru.*
Mengingat bahwa ada tingkat kekambuhan yang tinggi dalam beberapa jam awal dan
beberapa hari setelah stroke, dimana terapi dual-antithrombotic dapat secara
signifikan mengurangi risiko stroke iskemik jika pengobatan dimulai dalam 12 jam
setelah onset gejala dan ini untuk layak dipelajari.
Metode Statistik Dalam waktu 12 jam
setelah timbulnya
gejala

Karakteristik
Dari 12 hingga 24
jam setelah
timbulnya gejala

• Perbedaan risiko pengobatan diukur dengan Cox cohort untuk mengidentifikasi

penyebab potensial kejadian stroke iskemik baru.

• (Umur, kelamin, alokasi treatment, BMI, HT, DM, stroke iskemik sebelumnya,
hiperlipidemia, MI, angina, status merokok, dll)
)
• Tindak lanjut klinis diperoleh dalam 90 hari pertama setelah stroke ringan akut
atau TIA (Transient Ischaemic Attack) risiko tinggi.

• Pasien akan dikelompokkann menggunakan tabel National Instutes of Health

Stroke Scale untuk menilai keparahan stroke dari berbagai aspek dan ABCD 2
untuk pasien dengan transient ischemic attack.
0  Normal
1. Tidak ada disabilitas  Tidak ada yang signifikan, dapat
melakukan semua aktivitas seperti sedia kala dan mampu
merawat diri sendiri secara mandiri tanpa bantuan.
2. Disabilitas ringan tidak dapat melakukan semua aktivitas
septi sedia kala tetapi masih mampu merawat diri sendiri
secara mandiri tanpa bantuan orang lain.
3. Disabilitas sedang  membutuhkan bantuan orang lain tetapi
dapat berjalan sendiri tanpa bantuan orang lain.
4. Sedang-berat  membutuhkan bantuan orang lain untuk
berjalan maupun dalam merawat diri sendiri.
5. Disabilitas berat  terikat ditempat tidur, inkontinensia, dan
membutuhkan perawatan total.
6. Meninggal.
 Maksimal nilai skor adalah 7. Berdasarkan hasil
skor tersebut didapatkan resiko terjadinya stroke
dalam waktu 2 hari, 7 hari, dan 90 hari.

Resiko Terjadinya Stroke

Skor ABCD2 Indikasi Rawat
2 hari 7 hari 90 hari

Nilai 0-3 • Rawat Jalan

1% 1,2% 3,1%
(Resiko Rendah) • MRI dan angiografi dalam waktu dua hari kerja.

• Pencitraan pembuluh darah intracranial di unit gawat

darurat segera.
Nilai 4-6
4,1% 5,9% 9,8% • Jika terdapat lesi simtomatik, rawat inap.
(Resiko Sedang)
• Jika tidak ada lesi simtomatik, rawat jalan dan
eksplorasi faktor resiko.

Nilai 6-7
8,1% 12% 18% Rawat Inap untuk tindak lanjutan
(Resiko Tinggi)
 Hasil Studi

Target utama keberhasilan untuk subanalisis ini adalah peristiwa gejala stroke iskemik baru
dalam 90 hari pertama. Peristiwa stroke iskemik simptomatik dibagi menjadi 2 jenis:

Stroke Iskemik Berulang

- Defisit neurologis fokal baru, mendadak,
dengan bukti klinis atau imaging infark yang
berlangsung ≥24 jam
- Tidak disebabkan oleh penyebab non-
iskemik (tidak terkait dengan infeksi otak,
trauma, tumor, kejang, parah penyakit
metabolik, atau penyakit degeneratif
neurologis)
- Defisit neurologis fokal baru, berlangsung
<24 jam
- Tidak disebabkan oleh penyebab
noniskemik tetapi disertai dengan bukti
neuroimaging dari infark otak yang baru.
- Imaging menunjukkan infark baru yang
secara geografis berbeda dari infark asli.
 Hasil Studi Lanjutan

Stroke Iskemik Progresif

Defisit neurologis fokal yang muncul

Perubahan iskemik baru dari infark awal CT-Scan
dengan cepat:
otak.
• Memburuk Contoh:
Hemiparesis ringan awal (NIHSS 2) 
• Berlangsung >24 jam
hemiplegia (NIHSS 6) = stroke yang progresif
• Tidak disebabkan oleh penyebab bukan stroke rekuren.
noniskemik
• Target sekunder dari keberhasilan adalah kejadian klinis vaskular baru (stroke iskemik,
stroke hemoragik, infark miokard, atau kematian vaskular), dan dianalisis sebagai
gabungan titik akhir dan hasil dari masing-masing individu.

• Kematian vaskular didefinisikan sebagai kematian akibat stroke (iskemik atau

hemoragik), perdarahan sistemik, emboli paru, gagal jantung kongestif, infark miokard,
aritmia, atau kematian mendadak.

• Target primer dari keamanan adalah adanya perdarahan sedang-berat.

 Hasil

Karakteristik Demografis Dasar

Di antara 5170 pasien yang terdaftar di CHANCE, 2573 (49,8%)

pasien diacak dalam 12 jam (termasuk 1293 [25,0%] pada
kelompok clopidogrel-aspirin dan 1280 [24,8%] pada kelompok
aspirin). Tabel 1 menunjukkan karakteristik demografi dasar dari
2.573 pasien yang terdaftar dalam waktu 12 jam setelah
timbulnya gejala. Tidak ada perbedaan signifikan dalam
prevalensi dan karakteristik demografi awal antara pasien yang
diacak dalam waktu 12 jam terlepas dari jenis pengobatan.
Distribusi waktu kejadian Stroke Iskemik selama follow-up 90 hari
Di antara 5170 pasien yang terdaftar dalam uji coba CHANCE, 499 (9,65%) pasien
mengalami kejadian stroke iskemik selama 90 hari follow-up. Timeline follow-up
menunjukkan bahwa 184 (36,87%) peristiwa terjadi dalam 24 jam dan 259 (51,90%)
dalam 48 jam.
 Tabel 1. Karakteristik Dasar Pasien yang Diobati Dengan Clopidogrel – Aspirin atau Aspirin Saja
Dalam 12 Jam

Transient ischemic attack menunjukkan serangan iskemik sementara.

Data hanya untuk pasien yang memiliki transient ischemic attack. Dan skor ABCD 2 menilai risiko stroke berdasarkan usia,
tekanan darah, gambaran klinis, durasi transient ischemic attack, dan ada tidaknya diabetes, dengan skor mulai dari 0
hingga 7 dan skor yang lebih tinggi mengindikasikan risiko jangka pendek yang lebih besar.
Tabel 2. Faktor Independen Yang Terkait Dengan Kejadian
Stroke Iskemik 90 Hari

(Rasio bahaya 1,25 95% CI 1,04-1,49, P = 0,02).

Variabel independen lainnya termasuk alokasi treatment, usia,

IMT, hipertensi sebelumnya, dan DM.

Risiko Bahaya paling tinggi dari pasien yang memiliki riwayat

hipertensi sebelumnya.
 Hasil Follow-up Selama 3 Bulan dari Semua Pasien dengan TIA dalam 12
jam atau Stroke Iskemik Minor
Tabel 3. Khasiat dan Hasil Keamanan Antara Aspirin dan Clopidogrel dengan Aspirin Dalam Waktu 12 Jam
Pengacakan

Hasil follow up selama tiga bulan ini memiliki hasil dimana

Pada pasien yang mengalami stroke iskemik dengan penggunaan aspirin saja lebih banyak
dibandingkan pasien yang menggunakan CPG dan aspirin.
Hasil Follow-up Selama 3 Bulan dari Semua Pasien dengan TIA dalam 12
jam atau Stroke Iskemik Minor

• Efekasi  Dalam waktu 12 jam setelah mengalami stroke iskemik minor atau transient
ischemic attack, 282 pasien (10,96%) dari total 2.573 pasien mengalami gejala stroke
iskemik selama periode tindak lanjut yaitu 3 bulan.

• Dari dua kelompok yaitu pasien yang mengkonsumsi Aspirin+CPG 124 pasien mengalami
stroke iskemik berulang sedangkan pasien yang hanya mengkonsumsi aspirin terdapat 158
pasien mengalami stroke iskemik berulang.

• Kejadian gangguan vascular seperti stroke, infark miokardial atau pun hingga kematian
kebanyakan dialami oleh pasien yang hanya menggunakan aspirin saja yaitu sebanyak 165
pasien sedangkan pasien yang menggunakan Apirin+CPG terdapat 127 pasien.
 Diskusi

Di antara pasien yang memulai terapi antiplatelet dalam 12 jam setelah kejadian
stroke minor akut atau TIA, kombinasi clopidogrel dan aspirin lebih unggul daripada
aspirin saja dalam mengurangi risiko stroke iskemik selama periode follow up selama
3 bulan.

Terapi dual-antiplatelet lebih efektif daripada aspirin saja dalam mengurangi risiko
stroke iskemik berulang/ rekuren tetapi tidak pada stroke iskemik progresif.

Dari sudut pandang keamanan, terapi dual-antiplatelet yang dimulai dalam 12 jam
setelah onset gejala tidak dikaitkan dengan peningkatan insiden perdarahan.
 Diskusi

• Perkembangan dan rekurensi stroke iskemik cenderung memiliki

patofisiologi yang berbeda, seperti kegagalan perfusi dan kekambuhan
emboli. Stroke iskemik berulang kemungkinan disebabkan oleh plak
aterosklerotik dan agregasi platelet yang cepat.

• Perkembangan stroke iskemik dapat dikaitkan dengan kegagalan dalam

pengaturan oklusi intrakranial atau stenosis, atau yang lebih jarang pada
emboli rekuren.

• Coutts dkk mengatakan bahwa, pada pasien dengan perkembangan

infark yang progresif, pemberian agen antitrombotik mungkin kurang
efektif.
 Diskusi

• Risiko tertinggi terjadinya stroke iskemik baru adalah kebanyakan akubat

aterosklerosis.

• Penelitian ini menunjukkan bahwa manfaat pemberian CPG dan aspirin sejak dini
setelah terjadinya stroke minor ataupun TIA dapat mengurangi atau mencegah
terjadinya stroke iskemik, maka dari itu pemberian pengobatan kombinasi ini
dapat diberikan secepat mungkin setelah terjadinya onset.
 Diskusi

• Perkembangan dan kekambuhan stroke iskemik kemungkinan memiliki patofisiologi yang

berbeda, seperti kegagalan perfusi dan kekambuhan emboli.

• Stroke iskemik berulang kemungkinan disebabkan oleh plak aterosklerotik yang tidak stabil dan
agregasi trombosit yang cepat.

• Pada penilitian ini setelah dilakukan pengamatan bahwa terapi dengan menggunakan dua
antiplatelet dapat menghasilkan efek penghambatan agregasi platelet yang lebih kuat.

• Serta pada penelitian ini juga terlihat bahwa penggunaan terapi dua antiplatelet mengurangi
resiko terjadi stroke iskemi berulang tetapi tidak termasuk pada stroke iskemik yang perogresif
 Kesimpulan

• Singkatnya, terapi dual-antiplatelet lebih efektif dalam mengurangi stroke

iskemik daripada aspirin saja pada pasien dengan stroke iskemik minor akut
atau TIA risiko tinggi dalam waktu 12 jam dari onset awal tetapi tidak
meningkatkan risiko perdarahan.

• Selain itu, sebagian besar kejadian iskemik yang berkurang adalah kejadian
stroke iskemik yang berulang/ rekuren daripada kejadian stroke iskemik
progresif. Karena periode risiko tertinggi untuk kejadian stroke baru adalah pada
jam-jam awal dan beberapa hari setelah kejadian iskemik awal, terapi
antiplatelet yang agresif di antara pasien dengan stroke ringan atau TIA harus
diberikan sedini mungkin.
Dari penelitian ini:
Peserta: pasien dengan atherothrombosis simptomatik akut
 Terapi dual-antiplatelet awal dari 75 mg aspirin dan 300-mg bolus dosis clopidogrel
dengan cepat menghasilkan efek yang lebih kuat dari penghambatan agregasi
platelet.
 Mengurangi risiko stroke iskemik berulang tetapi tidak pada stroke iskemik progresif.

Kejadian perdarahan rendah dan tidak berbeda antara 2 perlakuan

Sample Duration
This trial TIA and less severe stroke 21 days
Previous trial More severe stroke ≥ 3 months
 Keterbatasan

Tidak ada batasan gambaran perfusi awal untuk membedakan stroke

berulang dan progresif stroke.
Pengobatan dual-antiplatelet terutama mengurangi risiko stroke iskemik
berulang
• Kekurang data (etiologi & imaging vaskular)
• Hasil penelitian didapat dari partisipan China yang lebih banyak
menderita penyakit intrakranial  tidak dapat digeneralisasikan pada
populasi lainnya.
Penilaian Validity, Importancy, Applicability
(VIA)
Study Validity

Research question
--Is the research question well-defined that can be answered using this study design?
(Apakah pertanyaan penelitian dapat terdefinisikan dengan baik menggunakan desain penelitian ini?)
Pertanyaan penelitian/hipotesis pada penelitian ini sudah jelas dan dapat dijawab sesuai hasil dari penelitian ini
dimana didapatkan hasil bahwa pasien yang menggunakan kombinasi dua antiplatelet yaitu CPG dan asprin lebih
dapat mengurangi terjadinya stroke iskemik dari pada pasien yang hanya mendapatkan aspirin saja.

--Does the author use appropriate methods to answer their questions?

(Apakah penulis menggunakan metode yang tepat untuk menjawab penelitian mereka?)
Penulis menggunakan metode yang sudah sesuai dalam pencapaian hasil penelitian. Yaitu menggunakan
CHANCE adalah percobaan prospective multicenter double-blind randomized placebo-controlled yang
dilakukan di 114 pusat di Cina dengam melakukan pembandingan pada terapi kombinasi clopidogrel dan aspirin
( CPG dengan dosis awal 300 mg dan diikuti dengan 75 mg/hari selama 21 hari pertama), dengan pembandinnya
yaitu pasien yang diberikan placebo dan aspirin (75 mg/hari selama 90 hari) pada 5170 pasien.
 Study Validity

Research question
--Is the data collected in accordance with the purpose of research?
(Apakah data yang dikumpulkan sesuai dengan tujuan penelitian?)
Ya, data yang terkumpul sudah sesuai dengan tujuan dari penelitian ini.

Randomization
--Was the randomization list concealed from patients, clinicians and researchers?
(Apakah data pegacakan randomisasi disembunyikan dari pasien, dokter dan peneliti?)
Tidak, semua data randomisasi yang digunakan sudah diketahui oleh pasien , klinisi serta peneliti.
 Importance

--Is this study important?

(Apakah penelitian ini penting ? )
Penelitian ini penting, Agar dapat mengetahui perbedaan hasil penggunaan obat
antiplatelet kombinasi ataupun yang tunggal. Sehingga dapat memberikan hasil
pengobatan yang maksimal dan optimal dalam pencegahan terjadinya stroke iskemik
berulang.
 Applicability

Using results in your own setting

--Are your patient so different from those studied that the results may not apply to them?
(Apakah pasien disekitar kamu sangat berbeda dengan penelitian sehingga tidak dapat diterapkan pada
pasien tersebut?)
Pasien tidak terlalu berbeda dengan pasien dalam penelitian ini, oleh karena itu penelitian ini dapat digunakan.

--Is your environment so different from the one in the study that the methods could not be use there?

(Apakah lingkungan Anda sangat berbeda dari yang ada di penelitian sehingga metode tidak dapat
digunakan di sana?)
Lingkungan penelitian dilakukan di China dan termasuk bagian dari Asia maka dari itu secara lingkungan
mungkin hampir sama sehingga metode penelitian ini dapat degunakan ataupun dapat dilakukan di
Indonesia.
Sekian dan Terimakasih