Perkembangan Terbaru dalam Blok Neuromuskuler selama Anestesia

Abstrak
Relaksasi muskuler merupakan bagian rutin dari anestesi dan memiliki keuntungan penting.
Namun, efek yang tersisa dari relaksan muskuler pada periode pasca operasi secara historis
telah dikaitkan dengan efek samping pasca operasi.
Pengembalian neuromuskuler, bersama dengan monitoring neuromuskuler, adalah strategi
yang dikenali untuk mengurangi tingkat relaksasi residual pasca pembedahan namun hanya
sedikit meningkatkan hasil dalam beberapa dekade terakhir.
Sugammadex, agen reversal baru dengan sifat enkapsulasi yang unik, telah mengubah
pandangan tentang reversal neuromuskuler dan membuka peluang baru guna meningkatkan
perawatan pasien. Reversal kedalaman blok neuromuskuler secara cepat dan utuh dapat
mengurangi tingkat residu relaksasi dan meningkatkan pemulihan pernapasan. Selain itu,
sugammadex telah memungkinkan penggunaan blok neuromuskuler dalam selama
pembedahan. Blok neuromuskuler yang dalam dapat meningkatkan kondisi kerja
pembedahan dan memungkinkan reduksi tekanan insuflasi selama prosedur laparoskopi
tertentu. Namun, apakah dan bagaimana hal ini dapat memengaruhi hasil belum digambarkan
dengan jelas.

Pendahuluan
Relaksan muskuler atau agen penghambat neuromuskuler (NMBAs), diperkenalkan pada
tahun 1942 oleh Griffith dan Johnson, telah merevolusi praktik anestesiologi1. NMBAs
menghambat transmisi neuromuskuler di neuromuskuler junction dengan mengikat reseptor
asetilkolin nikotinergik postsinaptik. Pengikatan ini mengurangi ketersediaan reseptor
tersebut untuk transmisi sinyal neuromuskuler yang dimediasi asetilkolin (lihat Gambar 1).
Dalam praktiknya, NMBA memungkinkan ahli anestesi untuk membuat pasien sementara
mengalami paralisis selama anestesi. Pengenalan NMBAs dalam anestesia dapat berarti
bahwa kondisi pembedahan yang optimal (yaitu dengan memastikan pasien tidak bergerak)
dapat dicapai dengan dosis rendah anestesi uap (volatil) atau intravena, meningkatkan
stabilitas hemodinamik. Akibatnya, induksi relaksasi otot menjadi bagian tetap dari trias
anestesi klasik, di bersama ketidaksadaran (hipnosis) dan pelega rasa sakit2. Namun, seperti
kebanyakan obat-obatan, NMBA tentu memiliki kekurangan. Efek berkepanjangan dari
NMBAs pada periode pasca pembedahan, juga dikenal sebagai kurarisasi residual pasca
operasi (PORC), dapat menyebabkan komplikasi pernapasan yang mengancam jiwa dalam
beberapa jam pertama setelah pembedahan3. Pada tahun 1954, Beecher et al. adalah orang
pertama yang mencatat peningkatan mortalitas enam kali lipat terkait anestesi ketika NMBA
digunakan4. Terlepas dari perkembangan agen dengan aksi yang lebih singkat dan teknik
pemantauan neuromuskuler, NMBAs terus dikaitkan dengan efek samping yang berat pasca
anestesi, bahkan hingga hari ini5,6.

Gambar 1. Transmisi neuromuskuler dan blok di neuromuscular junction. Ach, asetilkolin

Reversal blok neuromuskuler

Saat ini, terdapat dua konsep reversal neuromuskuler. Blok neuromuskuler moderat (NMB)
(lihat di bawah) secara tradisional dikembalikan dengan inhibitor asetilkolinesterase seperti
neostigmin. Obat-obatan ini meningkatkan jumlah asetilkolin di neuromuscular junction
dengan menghambat enzim asetilkolinesterase. Peningkatan kadar asetilkolin bersaing
dengan molekul NMBA untuk berikatan dengan reseptor nikotin pascasinaps (yaitu
antagonisme kompetitif) dan memberi keseimbangan pada peningkatan transmisi sinyal.
Enkapsulasi molekul NMBA oleh sugammadex merupakan strategi reversal baru.
Sugammadex adalah γ-siklodekstrin yang dimodifikasi, yang mampu mengikat molekul
NMBA plasma secara selektif (Gambar 1)7. Enkapsulasi oleh sugammadex segera
menonaktifkan molekul-molekul NMBA ini, menurunkan ketersediaan molekul tersebut
secara permanen untuk didistribusikan kembali ke neuromuscular junction8. Sugammadex
menghasilkan reversal cepat dan aman dari rocuronium dan vecuronium9,10 NMBA non-
depolarisasi yang biasa digunakan. Sugammadex mengenkapsulasi dan akibatnya
menonaktifkan molekul-molekul NMBA ini pada basis satu-lawan-satu dan mampu
mengembalikan kadar NMB baik sedang maupun dalam atau bahkan intens (lihat di
bawah)11–13. Yang penting, reversal sugammadex jauh lebih cepat dan lebih intens
dibandingkan reversal dengan inhibitor asetilkolinesterase14. Sebagai contoh, waktu rata-rata
untuk reversal blok neuromuskuler moderat adalah 2,7 menit setelah pemberian 2 mg.kg-1
sugammadex dibandingkan dengan 17,9 menit setelah pemberian 50 μg.kg-1 neostigmine15.
Selain itu, sugammadex juga ditoleransi dengan baik oleh pasien dan tanpa efek samping
kolinergik.14-16 Sugammadex telah tersedia di Eropa sejak 2008 dan disetujui oleh FDA untuk
digunakan di AS pada 2015.
Meskipun pengenalan sugammadex merupakan peningkatan besar dalam reversal
NMB, ada beberapa aspek penting yang patut dipertimbangkan. Pertama, hanya NMB yang
diinduksi oleh rocuronium, vecuronium, dan pancuronium yang dapat dikembalikan dengan
sugammadex, menjadikan acetylcholinesterase inhibitor satu-satunya pilihan untuk reversal
NMBAs lainnya, seperti cisatracurium. Di masa depan, agen enkapsulasi spektrum luas baru
mungkin tersedia untuk semua NMBAs17. Kedua, biaya sugammadex signifikan (di Belanda,
satu ampul 200 mg 78 euro). Tidak jelas apakah reversal sugammadex mengarah pada
peningkatan hasil pasca pembedahan yang seimbang dengan biayanya. Hal yang sama
berlaku untuk bidang minat lain yang muncul yang dimungkinkan oleh sugammadex, yang
merupakan aplikasi NMB yang dalam selama anestesi. Dengan diperkenalkannya
sugammadex, penggunaan NMB yang dalam selama operasi sekarang menjadi mungkin
tanpa mengkhawatirkan waktu pemulihan yang lama. NMB yang dalam dapat meningkatkan
kondisi kerja pembedahan untuk beberapa prosedur dan memungkinkan reduksi tekanan
insuflasi selama operasi laparoskopi18–21. Namun, dampak NMB yang dalam pada hasil
pasien masih belum jelas.
Pemantauan kedalaman blok neuromuskuler
Pemantauan neuromuskuler selama anestesi paling sering dilakukan menggunakan
metode train of four (TOF)22. Monitor saraf tepi TOF (seperti monitor TOF-WatchTM)
biasanya digunakan di lengan bawah distal untuk merangsang saraf ulnaris. Di sini, empat
rangsangan listrik supramaximal berturut-turut (TOF) akan membangkitkan kontraksi
(berkedut) pada m. adductor pollices pada ibu jari. Dalam kondisi normal, amplitudo dari
keempat respons motorik akan sama. Dengan peningkatan derajat NMB (diinduksi oleh
NMBA non-depolarisasi), amplitudo dari kedutan yang lebih terakhir berkurang, relatif
terhadap kedutan pertama, sebuah fenomena yang disebut fade. Akhirnya, dengan
meningkatnya NMB, semua kedutan akan menjadi hilang (lihat Gambar 2). Dengan
demikian, jumlah kedutan ibu jari yang terdeteksi dan tingkat fading sesuai dengan intensitas
NMB. Tingkat fading dapat lebih lanjut dinyatakan sebagai rasio, dengan membagi respons
motorik dari kedutan keempat (T4) terhadap kedutan pertama (T1), yaitu rasio T4: T1 atau
apa yang disebut rasio TOF. Bukti yang tersedia menunjukkan bahwa NMB harus dipulihkan
ke rasio TOF 0,9 atau lebih besar untuk memungkinkan ekstubasi yang aman dari pasien
tersebut23-27.

Gambar 2. Pemantauan neuromuskuler. PTC, jumlah pasca tetanik; TOF, train of four

Ketika NMBAs dosis tinggi diberikan, pengukuran NMB pada saraf ulnaris akan
menunjukkan tidak ada kedutan jempol (TOF sama dengan nol). Untuk mengukur tingkat
NMB dalam hal ini, stimulus tetanik 50 Hz selama lima detik diterapkan pada saraf ulnaris.
Stimulus tetanik menyebabkan sejumlah besar asetilkolin dilepaskan di neuromuscular
junction. Fasilitasi tetanik ini kemudian diikuti oleh 15 rangsangan listrik tunggal yang
diberikan pada interval satu detik. Jumlah kedutan ibu jari yang terukur merupakan jumlah
pasca-tetanik (PTC)28. Misalnya, ketika teramati ada enam ibu jari yang berkedut pasca
fasilitasi tetanik, PTC sama dengan enam (lihat Gambar 2). Dengan pengukuran TOF dan
PTC, kedalaman NMB dapat diklasifikasikan sebagai berikut29: (1) NMB moderat: TOF satu
hingga tiga dari empat kedutan; (2) NMB dalam: TOF tanpa kedutan (nol) dan PTC lebih
dari nol; (3) NMB intens: TOF nol dan PTC nol. Perhatikan bahwa, dalam praktiknya, NMB
yang intens hanya terjadi pada awal anestesi pasca dosis induksi NMBA. Setelah itu, NMB
diperbolehkan untuk pulih ke NMB yang dalam atau sedang, yang dapat dipertahankan untuk
mempertahankan kondisi kerja pembedahan yang adekuat, tergantung pada jenis operasi.

Kurarisasi residual pasca operasi

Pemulihan penuh NMB pada akhir anestesi sangat penting untuk mengembalikan
3,30,31
respirasi dan fungsi otot saluran napas bagian atas yang adekuat . Menurut definisi,
PORC terjadi ketika beberapa tingkat NMB (rasio TOF <0,9) mentap setelah ekstubasi. Hal
ini dapat dengan mudah terjadi, karena sebagian besar NMBA memiliki waktu pemulihan
lebih lama daripada opioid dan hipnotik kerja singkat yang sering digunakan selama anestesi
general. Selain itu, tidak mungkin untuk memprediksi pemulihan NMB dengan alasan
farmakologis (PKPD), karena waktu pemulihan NMBA menampilkan variasi antar-individu
yang sangat luas32,33.
Kurarisasi residual secara negatif mempengaruhi fungsi otot jalan nafas dan paru-
paru. Kurarisasi menyebabkan kolaps saluran napas bagian atas dan gangguan ventilasi. Hal
ini cukup relevan, karena bahkan derajat kecil dari residu kurarisasi (mis. Rasio TOF antara
0,6 dan 0,9) dikaitkan dengan peningkatan kolapibilitas jalan napas bagian atas dan disfungsi
otot sfingter faring dan esofagus bagian atas23,27. Selain itu, NMBAs secara langsung
melemahkan respons ventilasi hipoksia karena menghambat reseptor asetilkolin nikotinergik
dalam carotid body24. Penghambatan respons ventilasi hipoksik membuat pasien berisiko
lebih tinggi mengalami hipoksia. Karena pengaruh ini, PORC sangat terkait dengan
komplikasi pernapasan pasca pembedahan3,30. Sayangnya, insiden PORC cukup besar dan
berkisar antara 20 dan 60% pasien di unit perawatan pasca-anestesi (PACU)31,34,35.
Penggunaan monitor neuromuskuler dan reversal NMB yang adekuat merupakan strategi
penting yang akan mengurangi angka kejadian PORC.

Pencegahan kurarisasi residual pasca pembedahan

Dengan penggunaan neostigmin dan inhibitor asetilkolinesterase lainnya, NMB
residual sering menetap dengan derajat yang bervariasi36. Oleh karena itu tidak
mengherankan bila efek reversal NMB dengan neostigmin pada komplikasi pernapasan pasca
operasi dan hasil akhir, setidaknya, ambigu. Semakin banyak bukti menunjukkan bahwa
reversal NMB dengan neostigmin (tanpa panduan TOFwatch) tidak meningkatkan keamanan
dan keselamatan pernapasan pasca pembedahan37 dan bahkan mungkin dikaitkan dengan
peningkatan angka kejadian atelektasis38, hipoksemia39, dan, akibatnya, reintubasi40.
Terdapat beberapa penjelasan tentang temuan ini. Pemberian yang tepat waktu dan reversal
eksklusif NMB moderat penting untuk mencapai reversal yang sukses. Dengan demikian,
reversal ini membutuhkan pemantauan neuromuskuler yang memadai. Selain itu, waktu
untuk reversal komplit pasca terapi neostigmin menunjukkan variasi antar-pasien yang luas
dan tidak dapat diprediksi. Sugammadex memiliki potensi untuk melakukan lebih baik dalam
kedua aspek tersebut, karena memungkinkan untuk reversal NMB yang cepat, lengkap, dan
dapat diprediksi 15,16,41,42 baik tingkat moderat maupun dalam. Bukti yang ditemukan akhir-
akhir ini menunjukkan bahwa reversal NMB dengan sugammadex mengurangi angka
kurarisasi residual pasca operasi dibandingkan dengan reversal dengan neostigmin (lihat
Tabel 1)36,39,43. Investigasi baru-baru ini melaporkan angka PORC 0% pada pasien yang
menerima reversal dengan sugammadex versus 46% pada mereka yang menerima
neostigmin43. Hasil ini menjanjikan; namun, dalam lingkungan yang tidak monitor, PORC
setelah reversal sugammadex masih terjadi pada 4% pasien36,39,44. Hal ini menekankan
perlunya pemantauan neuromuskuler yang adekuat dalam kondisi dengan penggunaan
NMBAs, terlepas dari jenis agen reversal.
Kami berpendapat bahwa reversal NMB dengan sugammadex akan mengurangi
kejadian komplikasi paru pasca pembedahan dengan memberikan pemulihan lengkap
kekuatan otot ventilasi. Hal ini ditunjukkan dalam dua penelitian pada sukarelawan yang
sehat. Reversal Sugammadex mengarah pada aktivasi otot diafragma dan interkostal dengan
 derajat yang lebih tinggi dan nilai pO2 arteri yang lebih tinggi dibandingkan dengan reversal
neostigmin45,46. Selain itu, terdapat kemungkinan bahwa sugammadex akan memungkinkan
untuk pengembalian yang lebih baik dari drive ventilasi hipoksia, yang mengalami
pelemahan ke tingkat yang sangat rendah sebagai residu blok neuromuskuler24. Pemulihan
penuh otot-otot ventilasi dan refleks ventilasi hipoksia sangat penting untuk mencegah
komplikasi paru terutama pada pasien yang rentan, seperti pasien yang obesitas dan lansia.
Bukti awal dari penelitian retrospektif menunjukkan bahwa reversal sugammadex berkaitan
dengan berkurangnya insiden komplikasi paru pada ASA tiga pasien dan empat pasien lansia
dibandingkan dengan reversal dengan neostigmine47. Dalam sebuah penelitian prospektif
kecil, reversal sugammadex dikaitkan dengan kejadian hipoksemik di PACU yang lebih
sedikit dibandingkan dengan reversal neostigmin39. Bukti saat ini masih jauh dari lengkap,
dan studi prospektif di masa depan perlu menentukan nilai pasti sugammadex dalam
meningkatkan hasil paru pasca anestesi.
Tabel 1. Studi yang membandingkan sugammadex dan neostigmin pada kejadian
kurarisasi residual pasca operasi dan hasil paru.

Penulis Thn Desain Pembanding Pemantau PORC Hasil paru

an
44
Kotake 2013 Observasional Sugammadex vs Tidak 4.3% Tidak tersedia
prospektif neostigmine versus
23.9%**
47
Ledowski 2014 Kohort Sugammadex vs Tersedia Tidak Penurunan skor
retrospektif neostigmine tersedia hasil paru pada
ASA 3-4 pasien **
43
Brueckmann 2015 RCT Sugammadex vs Tersedia 0% versus Gangguan
neostigmine 43.3%** pernafasan: 1.4%
versus 6.5%#
Hipoksemia: 1.4%
versus 2.6%#
39
Boon 2016 RCT Sugammadex vs Tidak 4% versus Saturasi O2 terendah
neostigmine 70%** 93.3 versus 96.8%**
36
Nemes 2017 RCT Sugammadex vs Tidak 3.7% Tidak tersedia
neostigmine versus
15.4%#
ASA, American Society of Anesthesiologists; PORC, kurarisasi residual pasca pembedahan
(rasio train of four [TOF] <0.9 pasca ekstubasi); RCT, randomized controlled trial (uji acak
terkontrol); *p<0.05 **p<0.001 #p>0.05

Blok neuromuskuler dalam: pencegahan kontraksi diafragma dan kondisi

pembedahan yang optimal
Keuntungan paling penting dari NMB yang dalam sebagai hasil blok moderat adalah
relaksasi penuh otot dinding perut dan diafragma. Keuntungan tersebut memberikan
peningkatan yang signifikan dalam kondisi pembedahan, terutama prosedur terbatas yang
pada ruang gerak yang sempit, seperti operasi laparoskopi. Baik otot dinding perut dan
diafragma lebih resisten terhadap NMBA dibandingkan dengan otot referensi m adductor
pollicis48-50. NMB yang dalam diperlukan untuk merelaksasi kelompok otot ini sepenuhnya.
Sebagai contoh, Fernando dan rekannya menunjukkan bahwa NMB yang dalam diperlukan
untuk menekan diafragma sebagai respons terhadap stimulasi karina48. Demikian pula,
Werba dan rekannya menunjukkan bahwa respons diafragma yang ditimbulkan oleh
suctioning trakea menyebabkan batuk, bucking, dan peningkatan tekanan intrakranial pada
pasien bedah saraf, kecuali bila NMB diberikan secara dalam.49 Selain itu, selama
pembedahan laparoskopi, aktivasi eferen diafragma dari pusat pernapasan kemosensitif
batang otak dapat terjadi sebagai akibat dari peningkatan kadar pCO2 arteri (karena insuflasi
CO2). Hanya di NMB yang dalam, kontraksi diafragma ini dapat dicegah secara efektif.
Martini et al. menilai efek NMB yang dalam versus sedang (moderat) pada kondisi
pembedahan selama pembedahan urologis laparoskopi retroperitoneal19. Mereka
mengembangkan skala bedah Leiden yang terdiri dari lima poin yang divalidasi (L-SRS, 0–
5; kondisi kerja yang sangat buruk sampai dengan optimal) untuk mengukur kualitas lapang
pembedahan seperti yang dialami oleh ahli bedah di berbagai titik selama prosedur19,20,51.
Studi ini menunjukkan peningkatan 0,7 L-SRS poin (rata-rata L-SRS 4,0 vs 4,7) ketika NMB
dalam diterapkan, peningkatan yang dianggap signifikan secara klinis oleh tim bedah19.
Dalam banyak prosedur lain, efek yang sama dari NMB yang dalam juga ditemukan18,20,21,52-
54
, namun penting untuk mengakui bahwa beberapa penelitian tidak menemukan efek NMB
yang dalam pada kondisi bedah (lihat Tabel 2)55. Sebuah meta-analisis baru-baru ini
mengkonfirmasi efek positif dari NMB yang dalam pada kondisi bedah dan mengurangi skor
 nyeri pasca operasi; namun, heterogenitas yang signifikan antar studi yang diikutsertakan
mengurangi kualitas keseluruhan bukti56. Penting untuk disadari bahwa faktor-faktor lain
seperti anestesi dalam juga dapat memengaruhi kondisi kerja bedah secara positif. Namun,
anestesi dalam, meskipun dapat diaplikasikan, dikaitkan dengan kurangnya stabilitas
hemodinamik dan waktu pemulihan yang memanjang.

Tabel 2. Studi yang menilai NMB dalam pada kondisi bedah selama operasi terbuka
dan laparoskopi (pneumoperitoneum tekanan normal).

Penulis Spesialisasi Kontrol Intervensi Skala Skor % kondisi

rerata pembedaha
n yang
tidak dapat
diterima
Martini19 Urologi NMB NMB dalam L-SRS 4.0 versus 18% versus
(laparoskopi) moderat/sedang 4.7** 1%
Yoo21 Urologi NMB NMB dalam L-SRS 3.0 versus UA
(laparoskopi) moderat/sedang 4.0**
Boon52 Urologi NMB dalam + NMB dalam + L-SRS 4.84 1 versus 1%
(laparoskopi) hiperkapnia hipokapnia versus
4.77#
Torensma20 Pembedahan NMB NMB dalam L-SRS 4.2 versus UA
bariatrik moderat/sedang 4.8**
(laparoskopi)
Baete55 Pembedahan NMB NMB dalam L-SRS 4.1 versus UA
bariatrik moderat/sedang 3.9#
(laparoskopi)
Ginekologi 1 (optimal) –
Madsen62 No NMB NMB dalam 4 (tidak dapat 1.7 versus UA
(laparoskopi) diterima) 1.0*
Blobner18 Pembedahan No NMB NMB dalam 0 (tidak dapat UA 0 versus
umum diterima) – 100 28%*
(laparoskopi) (sangat baik)
Pembedahan 0 (buruk) –
Rosenberg54 NMB NMB dalam 10 (sangat baik) 6.8 versus UA
umum moderat/sedang 7.9*
(laparoskopi)
Madsen53 Pembedahan NMB NMB dalam L-SRS 4.0 versus 17 versus
umum moderat/sedang 4.75** 49%**
(laparotomy)
L-SRS: Leiden surgical rating scale (1: sangat buruk – 5: optimal)19; NMB, blok
neuromuscula; UA, tidak tersedia. *p<0.05 **p<0.001 #p>0.05
 Para penentang NMB yang dalam mengklaim bahwa keuntungan dari kondisi bedah
dengan NMB yang dalam hanya sedang dan tidak sebanding dengan upaya ekstra yang
dibutuhkan dan biaya/harga agen reversal (sugammadex)57,58. Kami berpendapat bahwa
perbedaan yang diamati dalam L-SRS relevan secara klinis, insidens kondisi suboptimal
sangat berkurang selama NMB yang dalam (terutama terjadinya kontraksi diafragma
mendadak)18-20,52, dan, yang paling penting, NMB yang dalam dikaitkan dengan rasa nyeri
pasca pembedahan yang lebih rendah dan lebih sedikitnya insiden re-admisi yang tidak
direncanakan dalam 30 hari20,59.
Akhirnya, terdapat indikasi bahwa NMB yang dalam memungkinkan tekanan
intraabdomen yang lebih rendah selama operasi laparoskopi. Tekanan insuflasi yang
berkurang dikaitkan dengan nyeri pascaoperasi yang lebih sedikit60. NMB yang dalam dapat
menyebabkan peningkatan komplians dinding perut dan akhirnya meningkatkan rongga
intraabdominal61,62. Namun, meskipun berbagai penelitian memang menunjukkan bahwa
NMB yang dalam memungkinkan titrasi untuk menurunkan tekanan intraabdomen dengan
kondisi bedah yang masih dapat diterima, keuntungan dalam rongga intraabdomen mungkin
marginal62, dan insidens kondisi pembedahan yang tidak dapat diterima tetap jauh lebih
tinggi daripada tekanan standar Oleh karena itu, kelayakan pneumoperitoneum tekanan
rendah perlu diselidiki lebih lanjut.

Kesimpulan
NMBAs tentu memiliki keuntungan yang penting namun juga kerugian yang cukup
serius. Kurarisasi residual pasca pembedahan merupakan ancaman penting, terutama pada
pasien yang dengan reversal yang adekuat atau kurang terpantau. Perkembangan baru yang
penting adalah pengenalan sugammadex agen reversal. Sugammadex dapat membantu
mengurangi insiden kurarisasi residual pasca operasi dan meningkatkan pemulihan
pernapasan pasca pembedahan. Selain itu, sugammadex memungkinkan penggunaan NMB
yang dalam selama anestesi umum. Meskipun NMB yang dalam telah terbukti meningkatkan
kondisi pembedahan dan mengurangi rasa nyeri pasca operasi dalam berbagai prosedur,
perannya dalam anestesi belum sepenuhnya ditentukan.